2016年—2018年某三級甲等兒童醫院抗菌藥物使用情況與常見致病菌耐藥性分析

李曉禹，范惠霞

1.山西醫科大學，山西030001；2.山西省婦幼保健院

抗菌藥物是治療各種感染性疾病最為有效的一類藥物，但多年來抗菌藥物在臨床的廣泛應用使細菌耐藥問題變得嚴重[1-2]。細菌耐藥的嚴重性已引起各級醫療單位的高度重視，由于全國各地區抗菌藥物的使用情況不同，且細菌的耐藥情況也不同[3]，因此，需不斷對不同范圍的抗菌藥物使用量和細菌耐藥的變化趨勢進行實時監測分析，共享資源信息以便及時調整臨床用藥，延緩耐藥菌的產生和傳播，促進臨床合理使用。現分析我省某三級甲等兒童醫院2016 年—2018年抗菌藥物用量和臨床常見致病菌耐藥趨勢，同時探討兩者的相關性，為指導臨床合理用藥提供幫助。

1 資料與方法

1.1 抗菌藥物使用情況

1.1.1 資料來源 資料來源為2016 年—2018 年某三級甲等兒童醫院藥學部門上報的抗菌藥物的使用量數據，其中抗結核、抗寄生蟲、抗病毒等藥物以及外用抗菌藥物不在統計之列。

1.1.2 方法 使用世界衛生組織（WHO）所推薦的限定日劑量（DDD）方法[4]，按年度分別計算出每類和每種抗菌藥物的用藥頻率（DDDs），并對其進行排序整理。DDDs＝某藥物總消耗量/該藥的DDD 值，藥物的DDDs 數值越大說明該藥物的用藥頻率越高。各抗菌藥物的DDD 值參照《新編藥物學》（第17 版）[5]來確定，新藥按照說明書中的主要適應證規定的成人平均日劑量來確定。

1.2 細菌耐藥情況

1.2.1 資料來源 菌株分離來自某三級甲等兒童醫院2016 年—2018 年送檢的臨床標本，共計131 836 份，排除同一病人相同部位分離出的重復菌株。

1.2.2 細菌的分離鑒定和藥物敏感試驗 用WITEK2 Compact 全自動微生物生化鑒定儀（法國生物梅里埃公司）對分離的菌株進行鑒定，藥物敏感試驗用Kirby-Bauer 法和E-test 法。其結果需按美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）2017 年版的標準[6]判定。數據結果用Whonet 5.6 軟件分析。質控菌株：金黃色葡萄球菌ATCC25923，肺炎鏈球菌ATCC49619，大腸埃希菌ATCC25922，肺炎克雷伯菌ATCC700603，流感嗜血桿菌ATCC49247。

1.2.3 細菌耐藥性與抗菌藥物DDDs 相關性分析 以年度為單位將檢出率排名前5 位的致病菌的耐藥率及藥物敏感試驗中所包含的全部抗菌藥物的使用頻率導入SPSS 24.0 統計軟件，并對其二者做Pearson 相關性分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗菌藥物使用情況 2016 年—2018 年門診和住院病人共使用的抗菌藥物十五大類，每年各類抗菌藥物DDDs 排序前6 位均保持不變，依次為頭孢菌素類、大環內酯類、青霉素類、硝基咪唑類、其他類和硝基呋喃類。抗菌藥物的總DDDs值逐年升高，2018 年DDDs值相比2016 年增幅為6.05%。在各類抗菌藥物中頭孢菌素類的使用頻率始終居首位且逐年升高，這一結果與全國多數醫院關于頭孢菌素類藥物使用量的研究結果[7-9]一致，該類藥物的DDDs 值遠高于位居第2 位的大環內酯類。該院主要以使用二代和三代頭孢菌素類為主，且這兩種抗菌藥物的DDDs 逐年增長。除頭孢類抗菌藥物外，青霉素類、抗真菌類、氟喹諾酮類、惡唑酮類以及單酰胺環類的使用頻率也逐年上升，但抗真菌類、氟喹諾酮類、惡唑酮類和單酰胺環類的使用較少，其排序均位于后5 位。大環內酯類、硝基咪唑類、復方制劑、碳青霉烯類及糖肽類的使用頻率逐年下降。其余類別抗菌藥物的應用基本穩定。2016 年—2018 年各類抗菌藥物DDDs值、構成比及排序見表1。

表1 該院2016 年—2018 年各類抗菌藥物的DDDs 及其排序

2.2 致病菌的檢出結果 2016 年—2018 年該院共收到標本131 836 份，從中分離到致病菌共16 814 株，分離率為12.75%。 其中革蘭陰性菌9 256 株，占55.05%；革蘭陽性菌6 591 株，占39.20%；真菌967 株，占5.75%。該院2016 年—2018 年致病菌檢出率排在前5 位的分別為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌。這5 種常見致病菌各年度的分離情況見表2。2016 年—2018 年分離的致病菌數量逐年增加，其中流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌各年度的分離率都逐年升高，而大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的分離率逐年下降，金黃色葡萄球菌的分離率基本穩定。

表2 2016 年—2018 年臨床分離的常見菌株

2.3 各年度革蘭陽性菌細菌耐藥率及其與抗菌藥物使用頻率的相關性 2016 年—2018 年檢出率前5 位的致病菌中革蘭陽性菌為金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌。兩種革蘭陽性菌的耐藥率、抗菌藥物DDDs 值及兩者間的相關性分析分別見表3～表5。

表3 該院2016 年—2018 年革蘭陽性菌的耐藥率 單位：%

從表3 中可見金黃色葡萄球菌對青霉素G 耐藥最為嚴重，連續3 年的耐藥率均在90%以上；而對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺高度敏感，敏感性達100%，這與陳歡等[10-12]報道結果一致。對紅霉素和阿奇霉素這兩種大環內酯類藥物的耐藥率均＞60%；對克林霉素的耐藥率＞40%且逐年上升；對環丙沙星和復方新諾明的敏感性較高，其耐藥率均保持在5%以下。肺炎鏈球菌對紅霉素、克林霉素以及四環素的耐藥率均高于90%；對復方新諾明的耐藥率＞60%；對左氧氟沙星、青霉素以及三代頭孢菌素類抗菌藥中頭孢噻肟、頭孢曲松保持較高的敏感性；目前未發現對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的菌株。

表4 2016 年—2018 年抗菌藥物的DDDs

表5 抗菌藥物的DDDs 與革蘭陽性菌耐藥率的相關性分析

相關性分析結果顯示，金黃色葡萄球菌對環丙沙星的耐藥率與其DDDs 呈正相關（r=0.99，P＜0.05）。金黃色葡萄球菌對慶大霉素、苯唑西林、克林霉素、紅霉素、阿奇霉素及青霉素G 的耐藥率與其各自DDDs的相關性均無統計學意義（P＞0.05）。肺炎鏈球菌的耐藥率與抗菌藥物的DDDs 的相關性均無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 各年度革蘭陰性菌細菌耐藥率及其與抗菌藥物使用頻率的相關性（見表6～表8）

表6 2016 年—2018 年革蘭陰性菌的耐藥率 單位：%

從表6 中可見，大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素最敏感；對喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星和環丙沙星的耐藥率均＞30%；對部分頭孢菌素類抗菌藥物頭孢曲松和頭孢呋辛的耐藥率＞50%；其中對氨芐西林的耐藥率最高（＞80%）；對一些含有β-內酰胺酶的抗菌藥物，如哌拉西林/他唑巴坦和氨芐西林/舒巴坦，其耐藥率較含單一成分的哌拉西林和氨芐西林的耐藥率顯著降低；對氨基糖苷類抗菌藥物阿米卡星很敏感，其耐藥率菌＜1%，但對慶大霉素存在較高的耐藥率，均在40%以上。流感嗜血桿菌的耐藥情況較大腸埃希菌輕，對碳青霉烯類、喹諾酮類以及部分頭孢菌素類頭孢噻肟和頭孢曲松等抗菌藥物敏感性很高，提示對于該菌所引起的感染仍可選用以上幾種藥物治療；對復方新諾明的耐藥率最高，均保持在60%以上；對氨芐西林的耐藥率均＞55%。肺炎克雷伯菌相比前兩種革蘭陰性菌耐藥情況較為嚴重，其中對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥率較前兩種細菌高；對喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星和環丙沙星的敏感性較好；對部分頭孢菌素類抗菌藥物頭孢呋辛和頭孢曲松的耐藥率維持在60%左右；肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌對頭孢曲松、頭孢呋辛、哌拉西林的耐藥率基本一致；對左氧氟沙星、環丙沙星、慶大霉素的耐藥率差別顯著。

表7 2016 年—2018 年抗菌藥物的DDDs

表8 抗菌藥物的DDDs 與革蘭陰性菌耐藥率的相關性分析

相關性分析結果顯示，大腸埃希菌和流感嗜血桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率與其各自DDDs 的相關性無統計學意義（P＞0.05）；肺炎克雷伯菌對美羅培南的耐藥率與其DDDs 呈負相關（r=-0.99，P＜0.05），對頭孢西丁的耐藥率與其DDDs呈負相關（r=-0.99，P＜0.05），而對亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、左氧氟沙星、環丙沙星、慶大霉素、頭孢曲松、頭孢呋辛、哌拉西林的耐藥率與其各自DDDs的相關性無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

3.1 抗菌藥物的使用情況分析 我院是一所三級甲等兒童醫院，其就診的病人主要為兒童，因此，抗菌藥物的使用情況及致病菌的分布與其他醫療機構有差別。通過分析該院2016 年—2018 年抗菌藥物的DDDs 發現，抗菌藥物的總DDDs 值逐年上升，2017 年和2018 年較上一年分別升高1.97%和4.01%，這可能與該院病人數量逐年增多有關。從表1 可知該院頭孢菌素類抗菌藥物的使用量最大且逐年上升，其構成比已從2016 年的51.26%上升至2018 年的57.58%。該院以二代和三代頭孢菌素的使用為主，且這兩類藥物的DDDs 也逐年增長。其次，排在第2 位的是大環內酯類，這是由于該院兒童病人居多，由支原體、衣原體所引起的呼吸道感染較為常見，大環內酯類抗菌藥物作為兒童這類感染性疾病的首選藥物而被臨床廣泛使用。青霉素類抗菌藥物的使用量排在第3 位且呈逐年增長趨勢，是由于它具有抗菌作用強、毒性低、使用方便且價格低廉等優點，使其至今仍被廣泛應用于臨床。該院碳青霉烯類和糖肽類等一些高級別抗菌藥物的使用量逐年下降，且細菌對其仍保持較高的敏感性，這與國家衛健委抗菌藥物專項整治活動和戰略的不斷推進落實以及該院遵循《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015 版）[13]和《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》[14]有關，從而使此類藥物的用量得到有效的控制。雖然該院對抗菌藥物的管理取得顯著成效，但對使用量較大的抗菌藥物逐年增長的情況仍需要高度關注，并對用藥情況進行分析研究，減少不合理使用量，使抗菌藥物的應用更加規范。

3.2 細菌耐藥監測分析 研究結果顯示，我院3 年間分離出的致病菌中革蘭陰性菌最多，其次為革蘭陽性菌，且分離菌數量逐年上升，特別是流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的數量增長較快。檢出率排名前5 位的致病菌分別是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌以及肺炎克雷伯菌，這與其他兒童醫院致病菌檢出率排列結果[15-17]不一致，可能與該院各年齡段兒童病人人數占比不同于其他兒童醫院以及地域差異所致的細菌分布和流行不同有關。在該院常見革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌對克林霉素、紅霉素、阿奇霉素和青霉素G 耐藥較為嚴重，其中對青霉素G 的耐藥率最高，且3 年均在90%以上，而對萬古霉素、替考拉寧以及利奈唑胺十分敏感，到目前為止該院未發現對其耐藥的菌株。肺炎鏈球菌對紅霉素、克林霉素及四環素的耐藥情況極為嚴重，均超過90%，但對萬古霉素和利奈唑胺仍高度敏感。根據衛生部發布的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》中規定細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物應暫停針對此細菌的使用[18]，提示該院對金黃色葡萄球菌感染的治療應暫停青霉素G 的使用，肺炎鏈球菌引起感染的治療應暫停使用紅霉素、克林霉素及四環素。

該院革蘭陰性菌主要有大腸埃希菌、流感嗜血桿菌和肺炎克雷伯菌。大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌是最為常見的腸桿菌科細菌，也是引起醫院感染的主要細菌[19]。大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率已達80%以上，根據《抗菌藥物臨床應用管理辦法》應暫停該藥物在大腸桿菌感染中的應用。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢呋辛和頭孢曲松的耐藥率均維持在50%以上，與2017 年中國耐藥監測網[20]報道的結果相比，肺炎克雷伯菌對這兩種抗菌藥物的耐藥率均高于我國的平均水平，提示該院肺炎克雷伯菌對頭孢菌素類抗菌藥物耐藥較為嚴重，這一結果可能與該院較多地使用頭孢菌素類抗菌藥物有關，且3 年期間使用量逐年增長，因此，應采取措施限制該類藥物的消耗量從而降低細菌對頭孢類藥物的耐藥率。而肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌對左氧氟沙星和環丙沙星的耐藥率較低，這與該類藥物可對兒童造成嚴重的不良反應，從而大大限制了其在臨床的使用量有關。流感嗜血桿菌與前兩種細菌相比耐藥情況較輕，該菌對左氧氟沙星、頭孢曲松及頭孢呋辛的敏感性較好。碳青霉烯類抗菌藥物是治療腸桿菌科細菌引起的感染中最為有效的藥物[21]，該院3 種常見的革蘭陰性菌對碳青霉烯類抗菌藥物仍保持極高的敏感性，且該類藥物DDDs 值較低，說明該院對這類高級別抗菌藥物的選擇和應用較為謹慎。

3.3 抗菌藥物的使用與細菌耐藥的相關性分析 國內外許多研究表明，抗菌藥物的DDDs 與細菌耐藥之間存在相關性[22-25]。該院抗菌藥物的使用量與常見致病菌耐藥率的相關性分析結果顯示，金黃色葡萄球菌對環丙沙星的耐藥率與其DDDs 呈正相關（r=0.99，P＜0.05），可見金黃色葡萄球菌對環丙沙星的耐藥率隨該藥DDDs的降低而降低，說明通過控制藥物的使用頻率可以降低細菌的耐藥率。而肺炎克雷伯菌對美羅培南的耐藥率與其DDDs呈負相關（r=-0.99，P＜0.05），對頭孢西丁的耐藥率與其DDDs 呈負相關（r=-0.99，P＜0.05），該結果并不代表抗菌藥物DDDs 值越高，細菌耐藥率就越低，產生這一結果的原因可能與研究時間短、樣本數量小、致病菌的交叉耐藥以及肺炎克雷伯菌對這兩種藥物的耐藥率低等因素有關。

4 小結

本研究結果初步表明，抗菌藥物的使用量與細菌耐藥之間存在相關性[26]。雖然該院2016 年—2018 年高級別抗菌藥物的使用量得到了有效控制，且細菌對其保持較高的敏感性，但該院一些常用類別抗菌藥物及總抗菌藥物的DDDs 逐年增長，細菌對其耐藥情況仍較為嚴重。有研究表明，加強對抗菌藥物的管理可以明顯改善細菌的耐藥性[27-28]。因此，需繼續加大對抗菌藥物的監管力度，具體措施有：①嚴格落實抗菌藥物的分級管理制度，當抗菌藥物在使用過程中出現超常使用、細菌耐藥率升高、嚴重不良反應發生或有潛在用藥風險時醫院可以通過提高抗菌藥物管理級別，限制其在臨床使用而進行控制。同時，建立和健全醫院抗菌藥物的超常預警制度，對超常使用的抗菌藥物先通過內網通報警示，經通報后仍存在超常使用時限制該藥的使用量，限制使用量后仍發生超常使用應暫停該藥在臨床的使用。②加大對病例中抗菌藥物不合理使用醫囑的點評，對存在抗菌藥物使用不合理的病例，及時與相應科室醫務人員溝通，避免不合理用藥情況的再次發生，統計全院和各科室抗菌藥物的不合理使用率及不合理使用的類型，對存在不合理使用抗菌藥物的科室應視情形給予警告和限期整改，對問題較重的科室給予通報批評并納入績效考核中。③通過定期舉辦講座、學習班等方式對全院醫務人員進行合理使用抗菌藥物的相關培訓教育，加強醫務人員合理使用抗菌藥物的觀念，不斷更新用藥知識，提高抗菌藥物的治療水平。要求各級醫師嚴格掌握抗菌藥物的適應證和禁忌證，根據藥代動力學、藥效學以及細菌藥物敏感試驗結果合理選擇抗菌藥物。④抗菌藥物購進品種應多元化，糾正品種越少越好的認識誤區，不同結構及作用機制的藥物可以分擔抗菌藥物的選擇壓力，延緩耐藥；同時，使用抗菌藥物時應足量、足療程用藥，避免用量不足而反復使用造成的耐藥。