妊娠期合并甲亢對新生兒TGF-β1、FGF-21的影響

周莉芳 邱秀芳

【摘要】 目的：探討妊娠期合并甲亢對新生兒轉化生長因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）及血漿成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，FGF-21）的影響。方法：選取2017年1月-2019年12月本院收治的63例妊娠期病情得到控制的甲亢產婦及其新生兒作為臨床控制組，63例妊娠期病情未得到控制的甲亢產婦及其新生兒作為臨床未控制組，另選取同期于本院分娩的63例健康產婦及其新生兒作為健康對照組。回顧性分析三組產婦及新生兒的臨床資料。比較三組產婦及新生兒游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平;比較三組新生兒血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（crea，Cr）、FGF-21及TGF-β1水平;分析BUN、Cr與FGF-21、TGF-β1的相關性。結果：臨床未控制組產婦分娩前FT3、FT4水平均高于臨床控制組與健康對照組產婦，TSH水平低于臨床控制組和健康對照組產婦（P<0.05）;臨床未控制組新生兒FT3、FT4水平均高于臨床控制組和健康對照組新生兒，TSH水平低于臨床控制組和健康對照組新生兒（P<0.05）。臨床未控制組新生兒BUN、Cr、TGF-β1、FGF-21水平均高于臨床控制組和健康對照組新生兒（P<0.05）;臨床未控制組新生兒TGF-β1、FGF-21與BUN、Cr均呈正相關（P<0.05）。結論：妊娠期病情未得到控制的甲亢產婦分娩的新生兒甲狀腺功能與腎功能均較健康產婦分娩的新生兒低下，TGF-β1、FGF-21水平高于健康產婦分娩的新生兒，新生兒甲狀腺功能及腎功能損傷和TGF-β1、FGF-21、妊娠期合并甲亢有關。為提高新生兒生命質量，及時發現新生兒早期甲狀腺以及腎損害，建議同時監測FT3、FT4 、TSH、BUN、Cr、FGF-21、TGF-β1。

【關鍵詞】 妊娠期 甲亢 轉化生長因子β1 血漿成纖維細胞生長因子21

Influence of Hyperthyroidism during Pregnancy on Transforming Growth Factor-β1 and Plasma Fibroblast Growth Factor-21 in Neonates/ZHOU Lifang， QIU Xiufang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： 0-049

[Abstract] Objective： To investigate the influence of hyperthyroidism during pregnancy on TGF-β1 and FGF-21 in the newborns. Method： A total of 63 hyperthyroidism parturient with controlled conditions during pregnancy and their newborns in our hospital from January 2017 to December 2019 were selected as the clinically controlled group. 63 hyperthyroidism parturient with uncontrolled conditions during pregnancy and their newborns were selected as the clinically uncontrolled group. Another 63 healthy parturient and their newborns who delivered in our hospital during the same period were selected as healthy control group. The clinical data of parturient and their newborns in the three groups were retrospectively analyzed. The levels of free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4） and thyroid stimulating hormone （TSH） of parturient and their newborns were compared among the three groups. The levels of blood urea nitrogen （BUN）， blood creatinine （CREA）， FGF-21 and TGF-β1 of newborns were compared among the three groups. The correlation of BUN， Cr with FGF-21 and TGF-β1 was analyzed. Result： Before delivery， the levels of FT3 and FT4 of parturient in clinically uncontrolled group were higher than those in clinically controlled group and healthy control group， while the levels of TSH were lower than those in clinically controlled group and healthy control group （P<0.05）. The levels of FT3 and FT4 of newborns in the clinically uncontrolled group were higher than those in the clinically controlled and the healthy control group， while the levels of TSH were lower than those in the clinically controlled group and the healthy control group （P<0.05）. The levels of BUN， Cr， TGF-β1 and FGF-21 in newborns in clinically uncontrolled group were higher than those in clinically controlled group and healthy control group （P<0.05）. TGF-β1 and FGF-21 of newborns in the clinically uncontrolled group were positively correlated with BUN and Cr （P<0.05）. Conclusion： The thyroid and renal functions of the newborns in the pregnant women with uncontrolled hyperthyroidism are lower than those in the normal pregnant women. The levels of TGF-β1 and FGF-21 are higher than those in the normal pregnant women. The damage of thyroid and renal functions，and the levels of FGF-21 and TGF-β1 in the newborns is related to hyperthyroidism in his mothers.In order to improve the quality of life of newborns and find out the early thyroid and renal damage， it is suggested to monitor FT3， FT4， TSH， BUN， Cr， FGF-21 and TGF-β1 at the same time.

[Key words] Pregnancy Hyperthyroidism TGF-β1 FGF-21

First-author’s address： Maternal and Child Health Hospital of Xinzhou District， Wuhan 430415， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.011

甲亢是甲狀腺分泌過多甲狀腺激素導致機體各大系統代謝亢進的臨床綜合征[1]。妊娠期婦女由于體內激素水平的改變導致甲狀腺功能發生變化，更容易發生甲亢。據報道，妊娠期合并甲亢發生率為0.1%～0.2%，這些合并甲亢的妊娠期產婦容易出現早產、流產及宮內生長遲緩等不良妊娠結局[2]。TGF-β1、FGF-21被報道與腎功能狀況相關，其可被機體缺血、缺氧、氧化應激等病理活動所激活[3-4]。FT3、FT4、TSH是臨床上診斷甲亢的指標，可反應機體甲狀腺激素水平[5]。現階段，臨床尚無有關妊娠期合并甲亢對新生兒上述指標影響的報道。本研究旨在探討妊娠期合并甲亢對新生兒甲狀腺激素、腎功能、TGF-β1及FGF-21的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年12月本院收治的63例妊娠期病情得到控制的甲亢產婦及其新生兒作為臨床控制組，63例妊娠期病情未得到控制的甲亢產婦及其新生兒作為臨床未控制組，另選取同期于本院分娩的63例健康產婦及其新生兒作為健康對照組。回顧性分析三組產婦及新生兒的臨床資料。納入標準：（1）妊娠期合并甲亢患者診斷符合《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》中妊娠期間合并甲亢的診斷標準[6];（2）臨床未控制組由于孕婦甲亢病情嚴重、自行改變用藥方案或自行停止用藥造成病情未得到控制;（3）妊娠前未合并甲狀腺疾病;（4）妊娠前未合并可能引起甲狀腺功能變化的疾病;（5）初次單胎妊娠;（6）妊娠結局為活胎;（7）臨床資料完整。排除標準：（1）產婦患有其他嚴重疾病者;（2）分娩后1周內死亡者;（3）有甲狀腺疾病個人史、家族史;（4）可觸及或可見甲狀腺腫;（5）妊娠劇吐;（6）新生兒患有嚴重先天性代謝性疾病者;（7）產婦存在腎臟相關器質性病變。本研究所納入的研究對象及家屬均清楚研究的目的及內容，并簽署知情同意書，且研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 于分娩前1 d采集三組產婦清晨空腹靜脈血10 mL用于檢測TSH、FT3、FT4;新生兒出生48 h后，采集三組新生兒空腹靜脈血3 mL，用于檢測TSH、FT3、FT4、BUN、Cr、FGF-21、TGF-β1;靜脈血采集后分離血清，于-80 ℃冰箱保存備用。TSH、FT3、FT4檢測：采用全自動電化學發光免疫分析儀（儀器購于羅氏診斷產品有限公司，儀器型號：Cobas6000-e601）進行檢測，FT3、FT4試劑盒購于Coulter公司;TSH試劑盒購于上海基免實業有限公司，嚴格按照說明書進行操作。BUN、Cr檢測：取上清液，使用7600型全自動生化分析儀（儀器購于日本日立公司）進行檢測，BUN及Cr檢測試劑盒均購于南京碧云天生物檢測公司。

FGF-21、TGF-β1檢測：采用酶聯免疫吸附法檢測（儀器購于北京中西遠大科技有限公司，型號：TCX1-FMQ9013C型），FGF-21試劑盒購于上海康朗生物科技有限公司，TGF-β1試劑盒購于北京福瑞潤澤生物公司嚴格按照說明書進行操作。

1.3 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數據進行統計分析，符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;采用Pearson相關分析方法分析BUN、Cr與FGF-21、TGF-β1的相關性。以P<;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 三組產婦及新生兒一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組產婦分娩前甲狀腺激素水平比較 臨床未控制組產婦分娩前FT3、FT4水平均高于臨床控制組與健康對照組產婦，TSH水平低于臨床控制組和健康對照組產婦，差異均有統計學意義（P<0.05）;臨床控制組與健康對照組產婦分娩前各項甲狀腺激素水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 三組新生兒甲狀腺激素水平比較 臨床未控制組新生兒FT3、FT4水平均高于臨床控制組和健康對照組新生兒，TSH水平低于臨床控制組和健康對照組新生兒，差異均有統計學意義（P<0.05）;臨床控制組與健康對照組新生兒各項甲狀腺激素水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 三組新生兒腎功能比較 臨床未控制組新生兒BUN、Cr水平均高于臨床控制組和健康對照組新生兒，差異均有統計學意義（P<0.05）;臨床控制組與健康對照組新生兒腎功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5 三組新生兒TGF-β1、FGF-21比較 臨床未控制組新生兒TGF-β1、FGF-21水平均高于臨床控制組和健康對照組新生兒，差異均有統計學意義（P<0.05）;臨床控制組與健康對照組新生兒TGF-β1、FGF-21比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表5。

2.6 臨床未控制組新生兒TGF-β1、FGF-21表達與BUN及Cr相關性分析 Pearson相關分析結果顯示：TGF-β1、FGF-21與BUN、Cr呈正相關（P<0.05），見表6。

3 討論

因受胎盤激素的影響，妊娠期甲狀腺功能異常活躍，懷孕后女性的甲狀腺較孕前至少增大30%[7]。增大的甲狀腺分泌更多的甲狀腺激素，進一步導致機體神經和肌肉的過度亢奮，消耗機體過多的能量，嚴重可危及心臟[8]。大部分患者在妊娠期經過合理治療后病情得到可得到有效控制，基本不會影響妊娠結局。但是，若患者未接受科學治療，或病情嚴重用藥不理想的患者，孕早期極有可能出現治療性人工流產、自然流產;如發展到孕中、晚期，常合并高血壓、心衰等其他危及妊娠結局的并發癥[9]。因此，早期診斷及早期治療對妊娠期合并甲亢的患者至關重要。

季春燕等[10]研究發現，采用丙硫氧嘧啶治療妊娠期合并甲亢患者后，患者的甲狀腺功能和不良妊娠結局均得到改善。本研究結果顯示，病情未得到控制的妊娠期合并甲亢產婦及其新生兒FT3、FT4 明顯高于健康對照組產婦及其新生兒，TSH明顯低于健康對照組產婦及其新生兒;而病情得到控制的妊娠期合并甲亢產婦及其新生兒的FT3、FT4 、TSH表達水平與健康對照組之間無統計學差異。說明通過合理治療，妊娠期合并甲亢產婦及其新生兒的甲狀腺激素水平能夠恢復到正常范圍內，這與上述研究結果保持一致，再次體現了早期診療的重要性。

BUN及Cr是反應機體早期腎功能損傷的診療指標[11]，本研究結果發現臨床未控制組新生兒BUN、Cr水平明顯高于臨床控制組和健康對照組，說明妊娠合并甲亢繼續發展，將會對新生兒的腎功能有一定損傷。TGF-β1是誘導腎損傷進行性發展成腎衰的關鍵介質[12]。TGF-β1通過調節炎癥因子促進細胞外基質的合成和沉積，其過度表達進一步引起腎小球硬化，腎間質纖維化[13]。而腎間質纖維化是腎臟疾病發展成終末期腎衰竭的關鍵環節[14]。王宏等[15]為了探討母鼠妊娠期甲亢與子鼠腎間質纖維化的關系，將54只大鼠隨機分成3組，每組18只，制作不同甲亢病情程度的甲亢模型，結果發現，重度甲亢仔鼠組FT3、FT4均高于正常對照組和輕度甲亢仔鼠組，重度甲亢仔鼠組TSH低于正常對照組和輕度甲亢仔鼠組，輕度甲亢仔鼠組和重度甲亢仔鼠組腎小管間質細胞中TGF-β1高于正常對照組;這表明母鼠妊娠期間患有甲狀腺功能亢進癥，會造成子代甲狀腺功能亢進，這與本研究結果相符合，說明病情未得到控制的孕產婦子代甲狀腺已經受到母體異常甲狀腺功能的干擾，這與上述研究結果相符。究其原因，隨著胎兒不斷發育，子代甲狀腺逐漸發育，分泌少量甲狀腺激素;且妊娠期間，母體甲狀腺激素也可通過胎盤進入胎兒體內，從而對子代甲狀腺發育造成影響;王宏等[15]研究還認為鼠甲亢可引起仔鼠腎間質纖維化，且與甲亢嚴重程度存在一定相關性，TGF-β1參與了子代腎間質纖維化的過程。本研究結果發現，臨床未控制組新生兒TGF-β1水平明顯高于臨床控制組和健康對照組，表明TGF-β1在妊娠合并甲亢患者新生兒體內高于健康產婦新生兒，值得臨床進一步關注TGF-β1的變化。

FGF-21是FGF家族的新成員，在機體內發揮著抗炎、降血脂以及降糖作用。現有研究表明FGF-21不僅是肝臟、胰島和脂肪組織的代謝調控因子，也被認為是腎功能衰退的預測因子[16-17]。相關分析進一步顯示，BUN及Cr與FGF-21及TGF-β1呈正相關趨勢，提示可以利用外周血FGF-21水平及TGF-β1的變化來反映腎功能情況。孫成芝等[18]研究認為甲亢患者存在過氧化應激狀態，會對肝功能造成損害，檢測TGF-β1水平也能評估其肝功能狀態。本研究僅評估了妊娠合并甲亢患者對新生兒腎功能的影響，其對肝功能的影響有待進一步研究。

綜上所述，妊娠期合并甲亢病情未得到控制的婦女，其分娩的新生兒甲狀腺、腎功能較正常孕婦分娩的新生兒低下，TGF-β1、FGF-21水平高于正常孕婦分娩的新生兒，新生兒甲狀腺功能及腎功能損傷和TGF-β1、FGF-21的水平與妊娠期合并甲亢有關。為提高新生兒生命質量，及時發現新生兒早期甲狀腺以及腎損害，建議同時監測FT3、FT4 、TSH、BUN、Cr、FGF-21、TGF-β1。

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（收稿日期：2021-09-28） （本文編輯：田婧）

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