立體定向放療治療早期非小細胞肺癌的效果及對E-selectin和炎癥因子的影響

王清睿

【摘要】 目的：探討立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）治療早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的效果及對患者血清中E-selectin和炎癥因子的影響。方法：選取2016年5月-2018年11月于本院行根治性肺葉切除術或SBRT治療的80例早期NSCLC患者，根據治療方法的不同將其分成兩組，每組40例。于術前及術后7 d測定外周血中E-selectin和IL-6、IL-8、CRP、PGE2等炎癥因子含量，比較兩組手術前后E-selectin、炎癥因子水平及生存情況。結果：術后7 d，兩組IL-6、IL-8、CRP、PGE2水平均較術前升高，且手術組上述指標均高于SBRT組，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后7 d，兩組E-selectin水平均較術前降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后7 d，兩組E-selectin水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。SBRT組的1、3、5年生存率分別為92.5%、86.7%、72.7%，與手術組的90.0%、85.3%、70.8%比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。SBRT組并發(fā)癥發(fā)生率低于手術組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：與胸腔鏡肺癌根治術相比，SBRT對機體的創(chuàng)傷較小，并發(fā)癥少，可以明顯降低機體的急性炎癥反應，且不影響患者的遠期療效。

【關鍵詞】 早期非小細胞肺癌 胸腔鏡 SBRT 炎癥因子

Effects of Stereotactic Radiotherapy in the Treatment of Early Non-small Cell Lung Cancer and Its Effects on E-selectin and Inflammatory Cytokines/WANG Qingrui. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： 0-046

[Abstract] Objective： To study on stereotactic body radiation therapy （SBRT） in the treatment of early non-small cell lung cancer （NSCLC） and its effect on serum E-selectin and inflammatory cytokines in patients. Method： A total of 80 patients with early NSCLC who underwent radical lobotomy or SBRT treatment in our hospital from May 2016 to November 2018 were selected， according to different treatment methods， they were divided into two groups， 40 cases in each group. The levels of E-selectin and inflammatory factors such as IL-6， IL-8， CRP and PGE2 in peripheral blood were determined before and 7 d after surgery， the levels of E-selectin and inflammatory factors and survival situation were compared between the two groups before and after surgery. Result： 7 d after surgery， the levels of IL-6， IL-8， CRP and PGE2 in both groups were increased compared with those before surgery， and the above indexes in surgery group were higher than those in SBRT group， the differences were statistically significant （P<0.05）. 7 d after surgery， the level of E-selectin in both groups were lower than those before surgery， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the level of E-selectin between two groups at 7 d after surgery （P>0.05）. The 1-year， 3-year and 5-year survival rates of SBRT group were 92.5%， 86.7% and 72.7%， respectively， compared with 90.0%， 85.3% and 70.8% of surgery group， and there were no statistical significance （P>0.05）. The incidence of complications in the SBRT group was lower than that in the surgery group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with thoracoscopic radical resection of lung cancer， SBRT has less trauma and fewer complications， can significantly reduce the acute inflammatory response of the body， and does not affect the long-term efficacy of patients.

[Key words] Early non-small cell lung cancer Thoracoscope SBRT Inflammatory cytokines

First-authors address： The Sixth Hospital of Wuhan， Wuhan 430015， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.010

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，調查顯示，2015年我國肺癌的發(fā)病率約35/10萬，全年發(fā)病人數達73萬，死亡率為28/10萬[1-2]。由于肺癌的早期癥狀不具特異性，及我國肺癌的常規(guī)篩查未全面普及，絕大多數患者發(fā)現時分期較晚，就診時已屬中晚期，5年生存率僅為16.1%，預后較差[3-4]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%左右，其中15%～20%的病例為早期肺癌，對于早期NSCLC，肺葉切除聯合肺門、縱隔淋巴結清掃是標準治療方式[5-7]。傳統情況大多采用創(chuàng)傷較大的開胸手術，術后患者應激反應較強，外周血中炎癥因子升高，不同程度地對術后治療效果產生影響。近年來，立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）有著創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少以及患者恢復速度快等優(yōu)點，在早期NSCLC的治療中得到了廣泛應用，但其和胸腔鏡肺癌根治術的療效對比及對全身炎癥反應的影響目前仍存在較大的爭議[8-10]。因此，本研究通過前瞻性隨機對照試驗對比了胸腔鏡肺癌根治術和SBRT治療早期NSCLC的效果及術后炎癥因子水平，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2016年5月-2018年11月于本院行根治性肺葉切除術或SBRT治療的80例早期NSCLC患者。（1）納入標準：①經臨床及病理檢查診斷為早期NSCLC;②預計生存期>6個月;③一般身體狀況較好，KPS評分>70分。（2）排除標準：①肝腎功能障礙;②因身體其他內科疾病無法耐受手術治療;③合并其他部位腫瘤。根據治療方法的不同將其隨機分成兩組，每組40例。該研究已經本院倫理學委員會批準，患者及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法 手術組：患者取健側臥位，采用常規(guī)全身麻醉，雙腔氣管插管，采用健側單肺通氣，于腋中線第7、8肋間置入胸腔鏡，于腋前線第4、5肋間作主操作口，于腋后線第6、7肋間作副操作口。行肺葉切除術+肺門縱隔系統淋巴結清掃術。SBRT組：首先讓患者在立體定向體架上進行固定，通過CT掃描技術及呼吸門控確定目標靶區(qū)，并評估腫瘤上下界的活動范圍。SBRT的處方劑量設定為48～60 Gy，12 Gy/次，共4～5次。完成治療后，對兩組患者治療后炎癥反應、效果及術后并發(fā)癥發(fā)生情況進行觀察并詳細記錄。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前后E-selectin及炎癥因子（IL-6、IL-8、CRP及PGE2）水平，分別于術前及術后7 d收集患者早晨空腹肘靜脈血5 mL，2 500 r/min離心10 min，分層后，移液槍吸取上清液，采用ELISA試劑盒進行操作，測量E-selectin和IL-6、IL-8、CRP及PGE2的表達量。兩組在完成治療后，進行定期隨訪，1年以內，每3個月1次，1年以后，每半年1次，分別記錄1、3、5年生存率。比較兩組并發(fā)癥發(fā)生情況，包括術后切口感染、術后肺炎、肺不張、氣胸。

1.4 統計學處理 采用SPSS 26.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 手術組年齡36～77歲，SBRT組年齡33～75歲。兩組性別、年齡及病理分期比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組手術前后E-selectin及炎癥因子水平比較 兩組術前外周血中E-selectin和IL-6、IL-8、CRP、PGE2比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;術后7 d，兩組IL-6、IL-8、CRP、PGE2水平均較術前升高，且手術組上述指標均高于SBRT組，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后7 d，兩組E-selectin水平均較術前降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后7 d，兩組E-selectin水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組生存率比較 SBRT組完成3年隨訪的共30例，完成5年隨訪的共22例;手術組完成3年隨訪的共34例，完成5年隨訪的共24例。SBRT組的1、3、5年生存率分別為92.5%、86.7%、72.7%，與手術組的90.0%、85.3%、70.8%比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 SBRT組并發(fā)癥發(fā)生率低于手術組，差異有統計學意義（字2=5.050，P=0.021），見表4。

3 討論

根治性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結清掃是早期NSCLC治療的首選方法，但是傳統開胸手術對患者的創(chuàng)傷較大，術中及術后容易產生機體急性炎癥反應，削弱機體免疫系統功能，使術后腫瘤的原位復發(fā)及遠處轉移的風險升高，患者預后受到明顯影響[11-14]。近年來，胸腔鏡微創(chuàng)手術快速發(fā)展，在早期NSCLC的治療中運用越來越廣。傳統的開胸術式創(chuàng)傷較大，而胸腔鏡手術具有創(chuàng)傷小、對患者心肺功能損傷小，術中出血量少、術后疼痛輕、患者生活質量高、傷口恢復快等優(yōu)點，有逐漸取代開胸手術的趨勢。SBRT作為外放療的一種，已經成為早期NSCLC患者的另一治療手段，尤其適合于因為身體條件限制或存在慢性心肺疾病導致無法耐受手術的患者。既往研究已證實SBRT的局部控制率及遠期生存率和標準的肺葉切除術相當。

本研究結果顯示：術后7 d，兩組IL-6、IL-8、CRP、PGE2水平均較術前升高，且手術組上述指標均高于SBRT組，差異均有統計學意義（P<0.05）。表明兩組早期NSCLC患者在術后7 d均出現了一定程度的全身急性炎癥反應，但SBRT組較手術組可以明顯降低炎癥反應的程度。何中杰等[15]將102例早期NSCLC患者隨機分成兩組，胸腔鏡組和傳統開胸組各51例，比較兩組手術后的炎癥反應，結果表明胸腔鏡組患者術后第3、7天的血清中TNF-α、IL-6、C反應蛋白含量均低于傳統開胸組。任丹等[9]對比了胸腔鏡手術和傳統開胸手術后患者外周血中炎癥因子水平及免疫細胞含量，結果顯示，術后3 d兩組患者外周血中CRP、IL-6、淀粉樣蛋白A和TNF-α水平均明顯升高，且胸腔鏡組CRP、IL-6、淀粉樣蛋白A和TNF-α水平的上升水平均顯著低于開胸組。馬景華等[16]將80例早期NSCLC患者隨機分成兩組，胸腔鏡組和傳統開胸組各40例，比較兩組手術后的炎癥反應，結果表明兩組患者術前外周血中C反應蛋白水平無明顯差異，術后1 d升高達峰值，術后第2、3天逐漸下降，胸腔鏡組各時間點的C反應蛋白水平均顯著低于開胸組。高少偉[17]納入了行根治性肺葉切除治療的78例早期NSCLC患者，按照不同的手術方式分為兩組，胸腔鏡組和開胸組各39例，觀察兩組手術前后IL-6、IL-8、IL-10和C反應蛋白水平的變化，結果表明，兩組術后IL-6、IL-8、IL-10和C反應蛋白水平均明顯升高，但腔鏡組各指標均明顯低于開胸組。以上各研究結果均和本研究結果一致，表明胸腔鏡手術較傳統開胸手術可以明顯降低機體的急性炎癥反應。王院霞等[18]納入130例NSCLC患者，均采用放射治療，治療組采用SBRT治療，對照組采用調強放療，對兩組患者疾病控制率（disease control rate，DCR）、血清細胞因子包括IL-2、IL-6和TNF-ɑ含量進行對比，發(fā)現治療后，兩組患者的血清細胞因子較治療前上升，且治療組患者的血清IL-2、IL-6及TNF-ɑ水平顯著低于對照組患者。以上各研究結果均和本研究結果一致，表明SBRT手術和胸腔鏡手術均可以明顯降低機體的急性炎癥反應。

E-selectin屬于細胞黏附分子選擇素家族，其只在機體活化的正常血管內皮細胞或腫瘤血管內皮細胞中表達，既往學者發(fā)現E-selectin在腫瘤血管內皮細胞中高度表達，與腫瘤細胞的侵襲和遠處轉移密切相關[19-20]。本研究結果表明，術后7 d，兩組E-selectin水平均較術前降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后7 d，兩組E-selectin水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。張家艷等[21]研究結果表明肺癌組術前、術后7 d血清E-selectin水平呈下降趨勢，可作為影響早期NSCLC患者預后的獨立預后因素，低表達者生存率更高，預后更好。

綜上所述，SBRT的創(chuàng)傷較小，較胸腔鏡手術可以明顯降低機體的急性炎癥反應，術后并發(fā)癥少，患者恢復快，且能達到和胸腔鏡手術相似的臨床療效。但本研究存在樣本量少，隨訪時間短，其結果仍有待日后多中心的大樣本臨床試驗證實。

參考文獻

[1]李為民，趙爽，劉倫旭.肺癌早期診斷方法及臨床意義[J].四川大學學報（醫(yī)學版），2017，48（3）：331-335.

[2]蘭藍，趙飛，蔡玥，等.中國居民2015年惡性腫瘤死亡率流行病學特征分析[J].中華流行病學雜志，2018，39（1）：32-34.

[3] Ettinger D S，Wood D E，Aggarwal C，et al.NCCN Guidelines Insights： Non-Small Cell Lung Cancer， Version 1.2020[J].J Natl Compr Canc Netw，2019，17（12）：1464-1472.

[4] Arbour K C，Riely G J.Systemic Therapy for Locally Advanced and Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer[J].JAMA，2019，322（8）：764-774.

[5] Zhukovsky M，Varaksin A，Pakholkina O.Statistical analysis of observational study of the influence of radon and other risk factors on lung cancer incidence[J].Radiation Protection Dosimetry，2014，160（1-3）：108-111.

[6]王峰，王宏偉.早期非小細胞肺癌的治療新進展[J].癌癥進展，2021，19（9）：869-872，877.

[7]胡鵬程.早期非小細胞肺癌外科手術治療的研究進展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（31）：107-110.

[8]黎緒熾，周濤，李龍.探究電視胸腔鏡微創(chuàng)手術治療老年非小細胞肺癌患者的有效性和安全性[J].貴州醫(yī)藥，2021，45（5）：777-778.

[9]任丹，涂啟敏.電視胸腔鏡術與開胸肺葉切除術對早期非小細胞肺癌患者炎癥因子及免疫功能的影響[J].標記免疫分析與臨床，2016，23（11）：1330-1333.

[10]林樹潮，黃暉，文超劍.胸腔鏡技術與傳統開胸手術對早中期非小細胞肺癌行肺癌根治術的療效研究[J].解放軍預防醫(yī)學雜志，2019，37（4）：122-123.

[11] Rice S J，Liu X，Zhang J，et al.Advanced NSCLC patients with high IL-6 levels have altered peripheral T cell population and signaling[J].Lung Cancer，2019，131：58-61.

[12] KE W，ZHANG L，DAI Y.The role of IL-6 in immunotherapy of non-small cell lung cancer （NSCLC） with immune-related adverse events （irAEs）[J].Thoracic Cancer，2020，11（4）：835-839.

[13] CHEN X，LI M，ZHENG R，et al.Effects of sevoflurane inhalation anesthesia on IL-6， TNF-α and MMP-9 expression and hemodynamics in elderly patients undergoing lobectomy for lung cancer[J].Cellular and Molecular Biology （Noisy-le-Grand， France），2020，66（5）：49-53.

[14] Cecilia M，Elena D F，Leonardo T，et al.Surgical wound-site inflammation： video-assisted thoracic surgery versus thoracotomy[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2019，28（2）：240-246.

[15]何中杰，周韶璋.胸腔鏡對早期非小細胞肺癌患者術后炎癥反應及生存質量影響研究[J].重慶醫(yī)學，2013，42（16）：1863-1864.

[16]馬景華，朱冰，嚴磊，等.傳統開胸手術和電視胸腔鏡治療早期非小細胞肺癌老年患者的療效比較[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（13）：211-213.

[17]高少偉.全胸腔鏡肺葉切除術治療早期非小細胞性肺癌療效觀察[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2014，（24）：2666-2667.

[18]王院霞，劉峰，鄭巧平，等.調強放療與立體定向體部放療同步化療對Ⅲ期非小細胞肺癌患者免疫功能及血清細胞因子的影響[J].癌癥進展，2019，17（19）：2288-2291.

[19] Donnelly C，Dykstra B，Mondal N，et al.Optimizing human Treg immunotherapy by Treg subset selection and E-selectin ligand expression[J].Sci Rep，2018，8（1）：420.

[20]朱省戒，周玲，陳美琴，等.非小細胞肺癌化療前后黏附分子及細胞新生指標變化及意義[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2018，28（14）：1750-1752，1756.

[21]張家艷，李燕舞，范華穎，等.術前血清E-selectin與ICAM-1及MMP-2表達與肺癌手術患者預后的關系[J].河北醫(yī)學，2020，26（11）：1771-1776.

（收稿日期：2021-09-15） （本文編輯：姬思雨）