芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭的效果

馬 欣 付 寶 李秋霞 蘇 毅

慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)傳統治療多圍繞強心、利尿、擴血管展開，短期內可改善血流動力學，但對遠期預后無明顯改善作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉片屬新型雙效神經激素調節類藥物，其主要成分沙庫巴曲可抑制腦啡肽活性，強化利尿排納、擴血管效應；纈沙坦則可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，舒張血管，降低心臟負荷，減少水鈉潴留。前期已被證實其較血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)更有助于改善CHF預后。芪藶強心膠囊系基于中醫絡病理論研發的復方中成藥，以益氣溫陽藥為強心之根本，輔以活血通絡、阻斷血瘀痹阻，兼具利水消腫之效，存在多成分、多靶點整體調節優勢。偱證研究證實在西醫標準治法基礎上聯合應用芪藶強心膠囊有助于改善心衰程度。但對其與沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯合治療CHF的價值尚少見報道。故本研究選取聯合治療的56例患者進行觀察，并按1∶1比例收集單獨應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療的56例CHF作為對照，旨在分析不同療法治療CHF患者的價值，探討芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片對CHF患者心功能、左室流體力學參數及外周血相關標志物水平的影響，以期為CHF中西醫聯合治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年1月焦作市第二人民醫院收治且接受芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療的56例CHF患者作為聯合組，按1∶1比例隨機抽取同期單獨應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療的56例CHF病例作為對照組。納入標準：①符合歐洲CHF診斷指南中相關標準；②紐約心臟協會心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；③年齡>18歲；④左室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)≤55%；⑤臨床及隨訪資料完善。排除標準：合并急性肺水腫；其他原因所致血流動力學改變；心肝腎肺器質性功能障礙；合并大動脈瘤、夾層動脈瘤；惡性心律失常；心源性休克；先天性心臟病；無法控制的高血壓；重度貧血；嚴重腦血管病；肢體活動不利；語言表達不清；心臟傳導阻滯；合并嚴重內分泌疾病；妊娠或哺乳期女性；急慢性感染；合并肺栓塞、急性心包填塞、狹窄性心包炎；入組前已服用芪藶強心膠囊或沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療者；臨床資料不全。兩組患者性別、年齡、病程、心功能分級、基礎疾病等一般資料比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 所有患者均參照美國成人CHF診斷與治療指南予標準化抗心衰治療。對照組應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(瑞士Novartis Pharma Stein AG生產，國藥準字H20170344)替換ACEI/ARB，初始劑量每次25 mg，2次/天，每周增量25 mg，2次/天，最大劑量不超過每次100 mg，2次/天。聯合組在此基礎上加用芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司生產，國藥準字Z20040141，內含人參、附子、澤瀉、丹參、葶藶子、紅花、桂枝、玉竹、陳皮、香加皮等成分)，口服，每次1.2 g，3次/天，兩組患者均連續治療12周。

1.3 觀察指標 所有患者均于治療前、治療12周時進行門診隨訪，完成以下項目篩查。①心功能：患者取左側臥，靜息下平靜呼吸，美國GE公司Vivid全數字彩色多普勒超聲行超聲心動圖檢查，測定左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、LVEF，計算每搏量(stroke volume，SV)、心輸出量(cardiac output，CO)。②左心室流體力學參數：利用超聲血流向量成像(vector flow mapping，VFM)技術，在渦流模式下觀察左室腔內渦流變化，時間-流速曲線上測定左室流體力學參數射血-充盈血流逆轉間期(flow reversal interval，FRI)、校正FRI(corrected FRI，CFRI)、射血-充盈血流逆轉流率(flow reversal rate，FRR)及左心室射血期峰值流率(flow rate in peak ejection，FRPE)的變化。③實驗室指標：皆于清晨空腹采集外周肘靜脈血8～10 mL，離心后分離血清，低溫保存待測。化學免疫發光法檢測Ⅲ型前膠原氨基端肽(procollagen I N-terminal peptide，PⅢNP)水平；酶聯免疫吸附實驗法測定半乳糖凝集素3(Galactose lectin 3，Gal-3)，試劑盒購自美國Sigma公司，酶標儀450 nm波長下檢測吸光度，繪制標準曲線計算Gal-3濃度；電化學發光免疫分析法測定N末端B型利鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)。④不良反應。監測治療期間兩組患者胃腸道反應、低血壓、血管性水腫等不良反應發生情況，統計不良反應發生率，不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數×100%。

1.4 療效評估 兩組患者均于治療12周后評估療效。參照中國心力衰竭診斷和治療指南2014中心功能療效標準。顯效：心功能恢復至Ⅱ級，主要癥狀、體征消失，實驗室各指標基本恢復正常；有效：心功能提高1～2級，主要癥狀、體征及實驗室指標有所改善；無效：以上各指標均無變化或加重。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯合組療效分級優于對照組，治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者治療前后心功能比較 治療12周，兩組LVEDD低于治療前(

P

<0.05)，LVEF、SV高于治療前(

P

<0.05)，聯合組LVEDD低于對照組，LVEF、SV高于對照組(

P

<0.05)，治療前后LVEDD、LVEF、SV差值高于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。表3。

表3 兩組治療前后心功能參數比較

2.3 左心室流體力學參數 治療前，兩組左室流體力學各參數比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)；治療12周，兩組FRI、CFRI低于治療前，FRR、FRPE高于治療前(

P

<0.05)，聯合組FRI、CFRI低于對照組(

P

<0.05)，FRR、FRPE高于對照組(

P

<0.05)，FRI、CFRI、FRR、FRPE差值高于對照組(

P

<0.05)。見表4、圖1、2。

表4 兩組患者治療前后左室流體力學參數比較

圖1 治療前時間-流速曲線注：患者，男性，治療前時間-流速曲線：FRI=103 ms，CFRI=120 ms，FRR=20.3 cm2/s，FRPE=29.8 cm2/s

圖2 治療12周后時間-流速曲線注：患者，男性，治療12周后時間-流速曲線：FRI=72 ms，CFRI=90 ms，FRR=43.5 cm2/s，FRPE=65.4 cm2/s

2.4 實驗室指標 治療前，兩組外周血PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)；治療12周，兩組PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP水平均低于治療前(

P

<0.05)，聯合組PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP低于對照組，治療前后PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP差值高于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表5。2.5 兩組患者不良反應發生率比較 兩組患者治療期間各不良反應發生率比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表6。

表5 兩組患者治療前后外周血PⅢNP、Gal-3、NT-proBNP水平比較

表6 兩組患者治療期間不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

目前，CHF臨床治療多圍繞改善癥狀、降低再住院率、提升活動耐量、改進患者生活質量等展開。西醫標準化對癥處理雖可緩解患者心衰癥狀，但仍有較高的再住院率。中醫絡病理論指出，對CHF治療需重視強心通絡、行氣活血、利水消腫。芪藶強心膠囊以強心、通絡、溫陽益氣為本，從多途徑、多靶點發揮強心通絡之效。沙庫巴曲纈沙坦鈉片由沙庫巴曲、纈沙坦構成，可抑制腦啡肽生成，擴張血管，通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，減輕心臟負荷，抑制心肌增厚，改善心室重構。前期已有報道證實，芪藶強心膠囊與沙庫巴曲纈沙坦鈉片二者單獨治療CHF皆有一定的效果。但對聯合應用是否存在增益效果尚少見報道。

本研究發現，聯合組療效優于對照組，表明芪藶強心膠囊與沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯合應用存在明顯增益效果，提升患者心肌收縮功能，改善心功能。考慮芪藶強心膠囊，黃芪成分存在強心功效，可調血壓、擴血管，改善LVEF，降低心臟負荷；同時沙庫巴曲纈沙坦鈉片一方面可通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶分泌，排鈉利尿，舒張血管，保護心臟功能，另一方面可通過纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，改善水鈉潴留、減輕心臟負荷。其與芪藶強心膠囊聯合應用不僅可減輕水納潴留、強化心肌收縮功能，同時可降低腎素-血管緊張素系統活性，降低血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平，抑制心室重構，改善CHF生物學基礎。

本研究還發現，聯合組治療12周，LVEDD、LEVF、CO、SV均明顯改善，治療前后差值均高于對照組，表明聯合應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片與芪藶強心膠囊更利于改善患者心功能。分析主要原因為，加用芪藶強心膠囊可影響心肌細胞環磷酸腺苷濃度，促進鈣離子內流，提升鈣調素-心肌收縮蛋白等鈣離子的敏感度，促進心肌收縮，繼而改善左室功能；同時芪藶強心膠囊可抑制組胺等因子大量釋放所造成的縮血管效應，起到強心功效，同時不增加心肌氧耗，且可調節腎素-醛固酮系統活性，逆轉心室重構，進而提升心排出量，改善心功能。此外，本研究還發現，CHF患者左心室排空時相、左室向主動脈射血峰值流率及FRPE處于較低水平，而左室射血終止后左室充盈血流逆轉間期延長，呈現高FRI、CFRI，低FRR、FRPE等特點，表明CHF患者左心室流體力學紊亂，導致左心室有效充盈時間縮短，充盈效率降低，故心室射血能力降低。而經過12周治療后，聯合組FRI、CFRI降低，FRR、FRPE上升，治療前后差值較對照組更高，提示聯合治療更利于延長左心室充盈時間，提升充盈效率，進而改善左心室功能，維持較好的心臟射血功能，并改善心室重構。

PⅢNP系Ⅲ型前膠原代謝產物，反映心肌膠原含量，可用于評估心肌纖維化程度。Gal-3為分布于巨噬細胞表面相關抗原，可調節細胞粘附，參與細胞增殖、活化、遷移等過程，介導炎癥反應，參與心血管疾病進展過程。NT-proBNP系由心肌細胞合成氨基酸BNP前體物質，常作為心肌損傷診斷重要標志物。本研究發現，治療12周后，聯合組以上因子降低幅度皆高于對照組，表明芪藶強心膠囊與沙庫巴曲纈沙坦鈉片二者協同更利于逆轉心肌纖維化，改善心肌炎性損傷，糾正心室重構。考慮芪藶強心膠囊有典型強心利尿功效，可增加心肌收縮能力，改善左室血流動力學，緩解心衰癥狀；同時抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，降低醛固酮、血管緊張素Ⅱ活性，改善心室重構；而沙庫巴曲纈沙坦鈉片通過抑制腦啡肽酶降解，提升利鈉肽等內源性血管活性肽蛋白酶水平，起到擴血管作用，同時其主要成分纈沙坦可抑制腎素、醛固酮釋放，進一步降低心臟前后負荷，改善心肌功能。此外，兩組治療期間均未出現嚴重不良反應，表明聯合治療安全可行。

綜上所述，CHF患者采用芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療療效優于單獨應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療，可改善患者心功能、優化左室流體力學參數，降低外周血PⅢNP、Gal-3、NT-pro-BNP水平，安全有效。