蒽環類藥物化療對乳腺癌術后患者血清心肌、氧化應激標志物及心臟彩超指標的影響及相關性

許小芳，柴姣，朱衛偉

1安陽市婦幼保健院藥劑科，河南 安陽 455000

2安陽第三人民醫院藥劑科，河南 安陽 455000

3安陽市腫瘤醫院檢驗科，河南 安陽 455000

乳腺癌發病率居中國女性惡性腫瘤的首位，乳腺癌根治術是首選的治療方案，聯合術后輔助化療能夠最大限度地殺傷微小殘留病灶并預防腫瘤的遠期復發和轉移。蒽環類化療藥物在乳腺癌術后輔助化療中應用廣泛，雖然殺傷腫瘤細胞的作用確切，但也會引起多種不良反應，其中，心臟毒性是蒽環類化療藥物最常見的不良反應之一。乳腺癌患者接受蒽環類藥物化療過程中出現的心臟毒性可增加心力衰竭、惡性心律失常等并發癥的發生風險，需要早期識別并積極預防。血清標志物檢測及心臟彩超查是臨床預測患者心功能及心肌損傷的常用方式，近年來，陸續有研究報道，乳腺癌患者接受蒽環類藥物化療后，多項血清指標及心臟彩超指標發生了變化。為明確乳腺癌術后蒽環類藥物化療導致心臟毒性的評價方式，為臨床準確識別乳腺癌患者術后蒽環類藥物化療的心臟毒性提供依據，本研究探討蒽環類藥物化療對乳腺癌術后患者血清心肌、氧化應激標志物及心臟彩超指標的影響及相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月安陽市婦幼保健院收治的乳腺癌術后蒽環類藥物化療的乳腺癌患者。納入標準：術后病理學檢查證實為乳腺癌，均為女性；術后接受吡柔比星+環磷酰胺化療；臨床資料完整。排除標準：既往心肌梗死、心肌炎等疾病史；合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病；合并肝腎功能異常。依據納入和排除標準，本研究共納入200例乳腺癌患者，作為觀察組，年齡39～62歲，平均（50.89±8.13）歲。選取同期在本院進行健康體檢的120例女性體檢者作為對照組，年齡34～60歲，平均（51.22±7.23）歲。兩組患者年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 化療方法

所有患者均采用吡柔比星+環磷酰胺化療：第1天，吡柔比星500 mg/m，靜脈滴注；第2、3天，環磷酰胺400 mg/m，靜脈滴注；21天為一個療程，化療2個療程后評價治療效果，化療過程中密切監測患者的不良反應發生情況。

1.3 觀察指標和評估方法

1.3.1 心肌標志物和氧化應激標志物 化療前及化療后4個周期，抽取觀察組患者的空腹肘靜脈血5 ml，靜置凝血后離心分離血清；體檢時（默認為化療前），采集對照組受試者的空腹肘靜脈血5 ml，靜置凝血后離心分離血清。比較兩組受試者血清心肌標志物水平，其中肌鈣蛋白（Icardiac troponinI，cTnI）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸磷酸激酶同工酶（creatine phosphokinase isoenzyme，CK-MB）、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）水平均采用酶聯免疫吸附試劑盒檢測；比較兩組患者氧化應激指標，其中一氧化氮（nitricoxide，NO）水平采用酶聯免疫吸附試劑盒檢測，丙二醛水平采用硫代巴比妥酸法試劑盒測定，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平采用羥胺法試劑盒測定，谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）水平采用比色法試劑盒測定檢測。

1.3.2 心臟彩超指標 化療前及化療后4個周期，對觀察組患者進行心臟彩超檢查；體檢時（默認為化療前），對對照組受試者進行心臟彩超檢查，心臟彩超采用超聲診斷儀進行探查，獲取胸骨旁左心室長軸圖像后測量左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張期末容積指數（left ventricular end diastolic volume index，EDVI）、左心室收縮期末容積指數（left ventricular end systolic volume index，ESVI）。更換為矩陣型實施三維探頭后獲取心尖四腔、兩腔及心肌長軸的圖像，連續記錄4個心動周期，在軟件中計算左心室整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）、左心室整體徑向應變（global radial strain，GRS）及心肌綜合指數（myocardial composite index，MCI）。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 心肌標志物的比較

化療前，兩組受試者血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。化療后，觀察組患者血清cTnI、LDH、CKMB、α-HBDH水平均高于本組化療前和對照組受試者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 化療前后兩組受試者心肌標志物的比較（x-±s）

2.2 氧化應激指標比較

化療前，兩組受試者血清NO、丙二醛、GSHPX、SOD水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。化療后，觀察組患者血清NO、丙二醛水平均高于本組化療前和對照組受試者，GSH-PX、SOD水平均低于本組化療前和對照組受試者，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 化療前后兩組受試者氧化應激指標的比較（x-±s）

2.3 心臟彩超指標的比較

化療前，兩組受試者LVEF、EDVI、ESVI、GRS、GLS、MCI水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。化療后，觀察組患者LVEF、EDVI、ESVI、GRS水平與化療前比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），但觀察組患者GLS、MCI水平均低于本組化療前和對照組受試者，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 化療前后兩組受試者心臟彩超指標的比較（x-±s）

2.4 相關性分析

乳腺癌患者血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平與GLS、MCI、NO、丙二醛呈正相關（

P

＜0.05），與GSH-PX、SOD呈負相關（

P

＜0.05）。（表4）

表4 乳腺癌患者血清心肌指標與氧化應激指標、心臟彩超指標的相關性

3 討論

蒽環類化療藥物是乳腺癌術后輔助化療常用的化療藥物之一，通過對DNA的不可逆破壞來抑制腫瘤細胞的快速增殖，對腫瘤細胞的殺傷效果確切，但也會在化療過程中引起多種不良反應，其中以心臟毒性最為常見。血清心肌標志物是臨床用于篩查不同病因引起心肌損傷的常用指標，cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH等多種心肌標志物在心肌梗死、病毒性心肌炎等患者的血清中明顯升高，且上述標志物在心肌細胞中表達的特異性較強、對疾病的診斷特異度也較好。本研究結果顯示，化療前，兩組受試者血清cTnI、LDH、CKMB、α-HBDH水平無明顯差異，而化療后觀察組患者血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平均高于本組化療前，表明蒽環類化療具有心臟毒性、化療后心肌細胞發生損害并造成心肌標志物釋放進入血液循環。

心臟彩超是臨床評價心功能的常用無創檢查手段，LVEF、EDVI、ESVI等常規心臟彩超指標能夠反映心臟結構及功能的變化，在急慢性心力衰竭患者中會出現明顯變化，本研究結果顯示，乳腺癌患者化療前后LVEF、EDVI、ESVI的水平無明顯改變，且與對照組比較也沒有明顯差異，表明蒽環類藥物化療雖然有心臟毒性，能夠引起心肌細胞損傷，但這一損傷不會在心臟結構和功能上有明顯的表現，因此，常規心臟彩超指標對乳腺癌術后患者蒽環類藥物化療心臟毒性的評估價值有限。GRS、GLS、MCI是近年來興起的心臟超聲技術、斑點追蹤成像檢查的幾項指標，能夠在心臟損害的亞臨床階段即發生變化，如化療藥物引起心臟毒性過程中的細胞外機制內膠原沉積、微血管纖維化等會在斑點追蹤成像檢查中出現相應的變化。本研究結果顯示，化療后，乳腺癌患者GLS、MCI水平均低于本組化療前和對照組受試者，且血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平與GLS、MCI、NO、丙二醛呈正相關，說明斑點追蹤成像參數對蒽環類藥物化療的心臟毒性具有一定的評估價值，且相應指標的變化與心肌損傷程度直接相關。

蒽環類化療藥物引起心臟毒性的機制較為復雜，其中氧化應激反應的過度激活是被廣泛關注的機制之一。蒽環類藥物可直接參與細胞內的氧化還原過程，能夠促進氧自由基的大量生成，進而通過氧自由基對細胞膜的攻擊來引起細胞損傷。丙二醛和NO是氧自由基攻擊細胞膜、發生氧化反應的產物，能夠反映氧化應激的損傷程度；SOD和GSH-PX是具有還原活性的催化酶，能夠通過還原反應來清除氧自由基，但在氧自由基持續不斷生成的條件下，SOD和GSH-PX會被大量消耗并降低其含量。本研究結果顯示，化療后，乳腺癌患者的血清NO、丙二醛水平均高于本組化療前及對照組受試者，且與cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH呈正相關，GSH-PX、SOD水平均低于本組化療前及對照組受試者，且與cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH呈負相關，表明乳腺癌術后患者接受蒽環類藥物化療，氧化應激反應明顯激活且與心肌損傷程度相關。

綜上所述，乳腺癌術后患者接受蒽環類藥物化療的心臟毒性可通過血清心肌標志物、心臟彩超指標評價，且氧化應激反應激活是引起心臟毒性的可能機制。