直腸癌新輔助放化療療效及圍手術期并發癥的研究進展△

梁驍，寶瑩娜，趙建國

內蒙古醫科大學附屬醫院放療科，呼和浩特 010050

直腸癌是指從齒狀線至直腸乙狀結腸交界處之間的癌，是消化道最常見的惡性腫瘤之一，直腸癌較結腸癌的發生率高，其中低位直腸癌占全部直腸癌的60%～70%。由于中低位直腸癌與肛管括約肌接近，因此手術時很難保留肛門及其功能。直腸位置深入盆腔，解剖關系復雜，難以徹底切除，術后復發率較高，而術前同步放化療不僅可縮小原發腫瘤和（或）轉移病灶，降低腫瘤分期及復發率，防止遠處轉移，而且可以提高保肛手術的機會和無瘤生存率。本文就直腸癌新輔助放化療療效及圍手術期并發癥的研究進展作一綜述。

1 新輔助治療

新輔助治療的理念由2007版美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南首次提出，是指術前通過聯合放療和（或）化療達到降期目的，從而使部分患者（尤其是Ⅱ、Ⅲ期患者）獲得手術機會，為增加保肛手術的可能性提供有利條件。2018版NCCN指南建議TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期的直腸癌患者接受新輔助放化療。

術前放療主要針對T期及以上的直腸癌。根據癥狀，一些Ⅳ期直腸癌患者也可以采用術前放化療。術前放療通過改變腫瘤細胞DNA以及細胞缺氧的二次破壞和血管形成的透明樣變化對腫瘤產生破壞。由于未經破壞的腫瘤細胞相較于術后腫瘤細胞具有更好的氧供，因此術前的腫瘤細胞對放射線更加敏感，術前放療效果更佳。

術前化療是通過全身治療來殺滅循環腫瘤細胞和潛在亞臨床轉移灶的方法，可應用于T期和（或）N+期且具有手術指征的直腸癌患者，I期患者無需行術前化療，但對于Ⅳ期且失去手術機會的患者必須行術前化療。

1.1 術前放療

1.1.1 短程放療 目前臨床上多采用的短程放療（short-course radiotherapy，SCRT）方案為總劑量25 Gy，每次5 Gy，共5次，放療結束后1周內進行手術，歐洲國家常應用此方案。20世紀90年代瑞典的相關研究結果顯示，術前接受SCRT治療的直腸癌患者的局部復發率明顯降低，確立了新輔助放療在可切除直腸癌治療模式中的地位。術前SCRT既節省了治療費用，又縮短了治療周期，使患者可以更早地接受手術，降低了遠處轉移的風險。術前SCRT可為一些基礎情況較差、無法耐受標準放化療方案的患者帶來腫瘤降期，進而獲得手術根治的機會。

1.1.2 長程放療 目前臨床上多采用的長程放療（long-course radiotherapy，LCRT）方案為總劑量45.0～50.4 Gy，每次1.8～2.0 Gy，每周5次，放療結束后5～6周進行手術，北美地區和中國常應用此方案。21世紀初，德國的CAO/ARO/AIO-94研究首先采用LCRT聯合氟尿嘧啶同步化療治療直腸癌患者，再進行全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME），結果使腫瘤降期顯著，局部控制率和保肛率明顯提高。之后的EORTC 22921研究和FFCD 9203研究進一步證實了上述研究，使LCRT很快成為了新輔助治療的標準模式，并沿用至今。

許星宇等對SCRT和LCRT方案在局部晚期直腸癌患者中的安全性和有效性進行Meta分析，共納入7個研究、4967例患者，結果顯示，SCRT聯合延遲手術和LCRT聯合延遲手術在保肛率、R切除率、術后并發癥、局部復發率、無復發生存情況、總生存情況、住院時間和急性3～4級不良反應等方面相近，后者提高了降期率和病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率。

1.2 新輔助放化療

1.2.1 常用的同步放化療方案 其中放療多采用LCRT方案。同步化療方案多為卡培他濱替代5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）靜脈輸液、奧沙利鉑、靶向藥物、伊立替康等。相較于5-FU，卡培他濱具有提高局部晚期直腸癌患者術后5年總生存率（76%vs 67%，P=0.05）、降低術后遠處轉移發生率（19%vs 28%，P＜0.05）的趨勢。一般使用方法為口服卡培他濱片，每次3片，每日2次，于飯后含水服用，使用2周，休息1周。3周為1個療程，連續治療4個療程。放化療過程中可能出現惡心、嘔吐、皮膚紅疹、骨髓抑制、肝腎功能不全等不良反應，應給予對癥處理，并定期檢查肝腎功能。

1.2.2 改良SCRT 錢國武等對63例直腸癌患者采用改良SCRT方案，總劑量為30 Gy，每次3 Gy，每周5次，共10次。該研究采用三維適形放療技術聯合腸腔內化療，應用30 mg/kg 5-FU加生理鹽水配置成100 ml進行直腸腔內化療，滴注結束后靜臥60 min，每日1次。結果顯示，術前改良SCRT聯合腸腔內化療對局部進展期中低位直腸癌療效確切，可取得與常規長程放化療相似的近期腫瘤治療效果。

1.3 全程新輔助化療

全程新輔助化療（total neoadjuvant therapy，TNT）即將直腸癌術后輔助化療提至術前。于術前進行新輔助化療和同步放化療，旨在提高患者化療依從性及遠期生存率。該治療模式已被NCCN指南收錄用于指導臨床。Babar等通過對國家癌癥數據庫的分析以及對254例接受TNT治療的患者預后進行研究，得出結論：TNT的使用呈上升趨勢，尤其是在疾病較嚴重的患者中，采用TNT和新輔助放化療治療的患者生存率相似。

1.4 單純新輔助化療

黎健霞等研究指出，由于放療未提高直腸癌患者的總生存率，同時還會對肛門功能、性功能及排尿功能產生長期影響，使得單純新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）逐漸興起，成為一種潛在的更優的選擇。Sato等的研究通過組織病理學分析比較了NAC和新輔助放化療的治療效果，受試者包括16例接受NAC治療和10例接受新輔助放化療的直腸癌患者，根據術前和術后的纖維化和腫瘤深度評估其對原發病灶和淋巴結的影響。結果顯示，NAC組和新輔助放化療組患者的臨床T降期率分別為87.5%和80.0%，T深（輔助治療后腫瘤深度）/F深（輔助治療前腫瘤深度）比值分別為0.61和0.73，病理T降期率分別為25%和40%，原發性病變的病理學完全反應率分別為12.5%和0%，淋巴結的病理學完全反應率分別為33.3%和37.5%，N轉化率分別為80.0%和37.5%。這些結果表明，NAC的治療效果與新輔助放化療相似，NAC作為新輔助放化療的替代療法可能是有效的。

FOWARC臨床試驗比較了3種新輔助治療策略[氟尿嘧啶聯合放療、改良氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（mFOLFOX6）聯合放療以及單純mFOLFOX6化療]治療直腸癌的近期及遠期療效，結果顯示，氟尿嘧啶聯合放療組、mFOLFOX6聯合放療組、單純mFOLFOX6化療組患者的短期療效pCR率分別為14.0%、27.5%和6.6%，降期率（yp0～I期）分別為37.1%、56.4%和35.5%。表明單純mFOLFOX6化療的圍手術期療效較差，pCR率低于標準放化療，但其降期率與氟尿嘧啶聯合放療相似，不良反應小，術后并發癥少。2019年該試驗的最終研究將495例患者隨機分組，中位隨訪45.2個月后，氟尿嘧啶聯合放療組、mFOLFOX6聯合放療組、單純mFOLFOX6化療組患者的無病生存例數分別為46例、39例和46例，3組患者的3年無病生存率分別為72.9%、77.2%和73.5%（P=0.709），3年局部復發率分別為8.0%、7.0%和8.3%（P=0.873），3年總生存率分別為91.3%、89.1%和90.7%（P=0.971）。最終認為對于局部晚期直腸癌，單純mFOLFOX6化療與氟尿嘧啶聯合放療的療效無顯著差異，需要進一步研究放療在這些方案中的作用。

美國伯明翰癌癥中心一項正在進行的隨機對照研究——PR0SPECTⅡ期和Ⅲ期臨床研究（NCTO1515787）共納入 1060 例患者，將 TN期或TN期直腸癌患者隨機分為標準新輔助放化療組和單純化療組。單純化療組在完成6個周期的5-FU+四氫葉酸+奧沙利鉑（FOLFOX）化療后進行影像學評估，如果腫瘤體積退縮≥20%，則直接進行手術；如果腫瘤體積退縮＜20%，則改行標準新輔助放化療。該研究的終點為R切除率、術后無病生存率以及局部復發率，將評價對于局部晚期直腸癌患者，進行NAC能否代替目前標準的新輔助放化療。

總之，由于考慮放療的不良反應，使得人們探索NAC的療效，結果發現，NAC初步取得與新輔助放化療同樣的R切除率、降期率，但在pCR率和降低復發率方面，新輔助放化療仍占明顯優勢，中國結直腸癌診療規范也指出，對于具有放療禁忌證的患者，可采用新輔助化療降期。

2 新輔助放化療后的療效評估

2.1 腫瘤消退分級

新輔助治療后，腫瘤細胞可出現多種組織學改變，如腫瘤細胞壞死凋亡、纖維組織增生、炎癥細胞浸潤、泡沫細胞聚集、無細胞黏液產生并形成黏液池以及鈣化灶形成等。然而，并不是所有腫瘤通過治療都會產生以上各種退縮反應。為了評估腫瘤的臨床治療效果，腫瘤消退需定量分級。腫瘤消退分級（tumor regression grade，TRG）是對新輔助放化療后切除的腫瘤進行病理學評估，以明確放化療或靶向藥物對腫瘤的治療效果，并預測患者的術后復發轉移情況。目前對放化療后腫瘤樣本的評估主要依據殘留腫瘤成分以及纖維化的比例，以此來進行病理學退縮的分級，目前國內外常采用NCCN指南的TRG標準（TRG0，無腫瘤細胞殘留；TRG1，僅見單個腫瘤細胞或腫瘤細胞簇；TRG2，纖維化反應超過殘余腫瘤細胞；TRG3，幾乎無纖維化，可見大片腫瘤細胞殘留）。

Zhang等對295例接受術前放化療的局部晚期直腸癌患者的手術標本進行美國癌癥聯合委員會-腫瘤消退分級（American Joint Committee on Cancer-tumor regression grade，AJCC-TRG）并評價總生存率、無病生存率、局部無復發生存率和遠處無轉移生存率。切除標本中TRG0、TRG1、TRG2和TRG3分別占27.5%、19.3%、45.7%和7.5%，其3年總生存率分別為95.5%、91.5%、84.8%、85.7%（P=0.035），3年無病生存率分別為89.0%、74.4%、70.9%、62.0%（P=0.018）。對于接受術前放化療和根治性切除的局部晚期直腸癌患者，AJCC-TRG是一個重要的預后因素，TRG可以提高預測預后的靈敏度和特異度，并可能有助于選擇可受益于額外治療的患者。

2.2 pCR

pCR的獲得對于遠期生存具有預測作用，被認為是衡量術前治療療效的金標準。術前放化療能夠使低位直腸癌發生明顯的病理改變。pCR率是目前直腸癌新輔助治療臨床研究中最重要的研究終點，它對局部控制率、無病生存率及總生存率的預后價值已得到廣泛認可。若新輔助治療后達到pCR，即切除標本中未發現殘余腫瘤細胞，則需調整治療方案。局部晚期直腸癌患者進行術前新輔助治療后，部分患者可達到pCR。有研究認為，新輔助治療后達到pCR者有可能避免根治性切除，代之以局部切除或觀察的治療方案。與手術治療相比，術前放化療可提高腫瘤的局部控制率及pCR率，延長患者的總生存期和無病生存期，并降低長期不良反應，減少圍手術期并發癥。與非pCR者和無緩解者比較，pCR者的無病生存期和總生存期均明顯延長，其總生存率可達90%，局部復發率接近于0%，5年生存率超過95%。Yu等研究共納入31例直腸癌患者，其中21例（67.7%）患者接受了前切除術，6例（19.4%）患者接受了Miles手術，2例（6.5%）患者接受了腹腔鏡手術，2例（6.5%）患者接受了Hartmann手術。手術標本評估顯示，9例（29.0%）患者達到pCR。Jalilian等對127例經組織學證實的局部晚期直腸腺癌患者進行術前放療和5-FU治療，然后進行根治性手術。通過比較病理性TN（腫瘤和淋巴結）分期（yp）與治療前臨床分期發現，19例（14.96%）患者達到pCR，74例（58.27%）患者顯示部分反應，34例（26.77%）患者總分期無變化，隨訪時間為4～9年，中位隨訪時間為74個月。

2.3 總生存率

Sun等研究中共有118例局部晚期直腸癌患者接受了新輔助放化療和TME，放射劑量中位數為4955.7 Gy，放療至手術間隔時間為（8.3±1.7）個月，術后對93.2%的患者進行了輔助化療，在57個月的中位隨訪后，5年總生存率和無病生存率分別為94.7%和88.1%。劉燕等收集了101例局部進展期中低位直腸癌患者的臨床資料，全部患者完成術前調強放療，總劑量為45.0～50.4 Gy，同步給予奧沙利鉑+卡培他濱/氟尿嘧啶或單藥卡培他濱化療，于新輔助治療后4～13周行TME，評估近期療效及遠期預后，中位隨訪41個月，3年總生存率、無病生存率、局部復發率、遠處轉移率分別為82.2%、80.7%、7.2%、12.1%。17例（16.8%）患者達到pCR。

2.4 局部復發及遠處轉移

Sun等指出pCR可能低估了新輔助放化療和根治性手術后局部晚期直腸癌的遠處轉移率，在前述的隨訪過程中，6例（5.1%）患者死亡，無局部復發，13例（11.0%）患者發生遠處轉移，包括肺轉移5例、肝臟轉移2例、骨骼轉移3例、肺和腦轉移1例、腹膜轉移1例和脾轉移1例。Banwell等分析不同方法治療直腸癌的療效，其中，僅手術治療的患者240例，接受SCRT的患者90例，接受長程放化療（long-course chemoradiotherapy，LCCRT）的患者91例，結果顯示，單純手術組、SCRT組和LCCRT組患者的5年局部復發率分別為10.8%、3.3%、18.7%。

2.5 不良反應

神經侵犯（perineural invasion，PNI）已成為與結直腸癌擴散有關的重要因素，然而新輔助放化療對PNI的影響尚不清楚。有數據表明，神經周圍空間的微環境可以誘導惡性腫瘤的侵襲和生存。此外，神經元損傷會引發一系列復雜的生化和遺傳改變，從而促進腫瘤的生長或抑制細胞凋亡。在這種情況下，新輔助放化療后微環境發生改變，侵入神經組織的腫瘤細胞可能受到殺瘤效應的影響較小。因此，具有PNI的腫瘤細胞可以耐受甚至增殖，以影響參與神經元再生的因素。黃蓉等研究選擇了291例接受術前新輔助放化療+手術±術后輔助化療的直腸癌患者，給予總劑量45～50 Gy、23～25次的放療計劃。化療方案：FOLFOX6、奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）以及單藥卡培他濱等，術前化療2～4個周期，放療結束后3～8周行TME，結果顯示3級血液系統反應的發生率為7.9%，3級腹瀉的發生率為7.2%，3級放射性皮炎的發生率為2.7%，術后會陰部疼痛占12.3%。隨訪率為94.5%，5年樣本量為95例。

Hirata等研究分析了低位直腸癌新輔助化療對泌尿功能的影響，該研究對29例符合條件的接受新輔助放化療+手術的患者以及34例單獨手術的患者進行分組分析，兩組患者術后1、3、6個月的各項評分變化相似，“中度癥狀[國際前列腺癥狀評分（international prostate symptom score，IPSS）為8～19分]”的頻率在新輔助放化療+手術組和單獨手術組間無顯著差異（27.6%vs 17.6%，P=0.35），兩組患者治療6個月無“嚴重癥狀（IPSS問卷20～35分）”出現，并得出結論：新輔助放化療不影響直腸癌患者的術后泌尿功能。

3 手術并發癥

近幾年有學者指出新輔助放療會引起患者圍手術期尤其是術中及術后并發癥，并在一定程度上對手術造成影響。也曾有學者指出在直腸癌手術中可發現明顯的血管周圍和血管內纖維化、內膜增生和腔內增生。除了結構改變和相關的微血管萎縮或耗竭外，內皮損傷還會導致炎癥、凝血、血管通透性增加和白細胞遷移。由此產生的組織缺氧和氧化損傷可歸因于活性氧，這也加重了血管周圍組織的纖維化和（或）壞死。

Zhan等回顧性分析了1197例局部晚期直腸癌患者的臨床資料，其中346例患者接受術前LCRT（50 Gy/2 Gy/25 f），6～8周后行 TME，259例患者接受術前 SCRT（30 Gy/3 Gy/10 f），7～10 天后行TME，其余592例患者接受單獨TME，未接受新輔助治療。結果顯示，主要并發癥為吻合口漏和會陰傷口并發癥，在894例接受低前位切除術的患者中，48例（5.4%）患者出現吻合口漏，19例（2.1%）患者需要手術再介入治療，LCRT（OR=3.624，95%CI：1.689～7.775，P=0.001）和SCRT（OR=5.150，95%CI：1.828～14.515，P=0.002）均與吻合口漏的發生有關，術前放療后患者吻合口漏的嚴重程度無增加（P=0.411），LCRT組、SCRT組和單純TME組患者會陰傷口并發癥發生率分別為11.8%、26.8%和9.4%，SCRT與會陰傷口并發癥密切相關（OR=5.565，95%CI：2.203～14.057，P＜0.01），接受SCRT的患者具有較高程度的會陰傷口并發癥，但無3b級會陰傷口并發癥，并且這些患者都不需要手術再干預。相比之下，LCRT對會陰傷口并發癥無顯著影響（OR=1.692，95%CI：0.651～4.394，P=0.280）。在所有患者中，只有43例3b級并發癥需要再干預，原因包括吻合口漏、腸梗阻、出血、腹腔膿腫、腹部傷口并發癥、泌尿系統并發癥和腸壞死，一些吻合口漏的患者需要再干預，LCRT組、SCRT組和單純TME組吻合口漏修復的再干預率分別為37.5%、66.7%和30.4%，差異無統計學意義（P=0.411），表明LCRT或SCRT均不增加再干預率。該研究認為，與未行術前放療的患者相比，兩種不同的術前放療方案引起的手術并發癥均是可以接受的，術后死亡率未增加。

黃蓉等在前述的研究中還得出以下結果，291例接受術前新輔助放化療+手術±術后輔助化療的直腸癌患者的術后并發癥累計發生率為24.9%，其中吻合口漏6例（2.0%）、傷口延遲愈合24例（8.2%）、吻合口狹窄5例（1.7%）、腸梗阻7例（2.4%），會陰部疼痛（手術1個月后仍有疼痛）36例（12.3%）。鐘清華等的研究顯示，與僅接受新輔助化療組相比，新輔助放化療組患者手術近、遠切緣微血管病變明顯，表現為微血管計數減少、狹窄血管比例增加，同時組織受損明顯，表現為病理評分明顯升高、炎性細胞浸潤程度增加、黏膜下層纖維化、吻合口漏的發生率升高。放療在提高直腸癌局部控制率、保肛率的同時，也對正常腸管造成損傷。Teng等的研究共納入125例直腸癌患者，其中保留左結腸動脈（left colonic artery，LCA）組56例，不保留LCA組69例。不保留LCA組中，18.8%（13/69）的患者出現術后吻合口漏，其中A級、B級、C級分別為7例、5例和1例；保留LCA組中，術后出現吻合口漏者僅占5.4%（3/56），其中A級1例，B級2例，無C級，兩組比較，差異有統計學意義（U=1674.500，P=0.028）。

4 小結與展望

新輔助放化療確實可能引起一些不良反應和圍手術期并發癥，但根據文獻報道，新輔助放化療產生的弊端并未明顯影響患者的生活質量及手術的實施，而且相關不良事件的發生率較低，同時新輔助放化療對直腸癌患者降期及pCR和生存率的改善具有重要作用，對于無法切除的局部進展期直腸癌，術前放化療是目前標準的治療模式，大多數患者在新輔助放化療后可進行手術切除，目前常用的新輔助放化療方案為LCRT同步口服卡培他濱。今后研究的重點應是如何進一步提高新輔助放化療的療效并減少相應的圍手術期并發癥。