人表皮生長因子受體2異常在晚期非小細胞肺癌中的研究進展

姚舒洋，張毅

首都醫科大學宣武醫院胸科，北京 100053

近年來，靶向治療明顯延長了晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的生存時間，靶向治療成為NSCLC的重要治療手段。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是ErbB家族酪氨酸激酶受體的成員之一。HER2沒有與配體結合的結構域，但可以通過自體或與其他表皮生長因子家族成員形成異體二聚化，激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和信號轉導及轉錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）在內的信號通路，產生級聯反應，在腫瘤細胞增殖、生長、轉移方面發揮驅動作用。

研究者在NSCLC患者中不僅發現了可能作為驅動基因的原發性HER2異常患者，還發現了越來越多的由既往靶向藥物治療誘導的繼發性HER2異常患者。與其他NSCLC患者相比，HER2異常患者往往化療療效不佳、預后差、總生存時間（overall survival，OS）短。雖然包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗和曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（trastuzumab-emtansine，T-DM1）在內的HER2靶向治療，均可使HER2陽性乳腺癌患者獲得明顯的生存獲益，但這些突破并沒有在HER2陽性胃癌及其他實體瘤中推廣。本文探討HER2異常NSCLC患者的表達類型、診斷挑戰和治療策略。

1 HER2異常NSCLC的類型

HER2表達異常NSCLC患者具有3個亞類，包括基因突變、基因擴增和蛋白過表達。NSCLC患者中，HER2基因突變的發生率為1%～4%，其臨床病理特征與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變相似，常見于不吸煙、女性和肺腺癌患者；且作為驅動基因的HER2突變與其他驅動基因如EGFR、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）等互斥。……