阿帕替尼治療多線治療失敗后晩期乳腺癌的療效及預后臨床研究

張春盈，劉英杰，李俊，武二偉，楊新華，杜凱，孫淑君

平頂山解放軍第九八九醫院臨床腫瘤中心，河南 平頂山 467000

乳腺癌是臨床常見的惡性腫瘤，同時也是女性因腫瘤死亡的首要元兇。統計數據表明，2014年全球乳腺癌占女性所有惡性腫瘤的25%，死亡人數占女性所有惡性腫瘤的15%。早期乳腺癌患者雖經手術、放化療和內分泌治療可以降低5年復發率及15年病死率，但許多患者仍經歷疾病的復發和轉移。對于復發轉移或晚期乳腺癌，尤其是蒽環類和紫杉類藥物多線治療失敗或多藥耐藥后的乳腺癌患者，目前尚無標準的治療方案。如何提高多線治療失敗的晚期乳腺癌患者治療效果及預后，已成為臨床一大課題。研究發現，乳腺癌患者密集的腫瘤新生血管與乳腺癌的轉移及預后不良有密切關系。近年來，以新生血管為靶點的靶向藥物阿帕替尼在晚期惡性腫瘤中的應用已成為研究熱點。Hu等在2014年進行的多中心Ⅱ期研究結果顯示，阿帕替尼能延長遠處轉移三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），并對多線治療失敗的乳腺癌效果肯定。本研究探討阿帕替尼治療三線及以上治療失敗晚期乳腺癌患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年10月平頂山解放軍第九八九醫院收治的三線及以上治療失敗的晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：均有實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）中的可客觀測量病灶；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；生存期≥3個月；血常規基本正常。排除標準：無嚴重肝、腎功能受損；無治療禁忌證。根據納入、排除標準，共納入52例晚期乳腺癌患者，年齡21～82歲，中位年齡48歲，均為Ⅳ期乳腺癌患者。其中30例患者給予阿帕替尼治療為治療組，另22例患者拒絕進一步治療，僅給予最佳支持治療為對照組。兩組患者年齡、KPS評分、腫瘤組織學分級及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達等比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組患者給予甲磺酸阿帕替尼，起始劑量每次500 mg，每天1次，早餐后30 min口服，當出現3級及以上不良反應不能耐受時，減少劑量至每次250 mg，每天1次，持續應用至疾病進展、死亡或出現不能耐受的不良反應。對照組給予最佳支持治療，如靜脈輸液、營養支持、抗感染、止痛、對癥治療等，治療期間不應用其他抗腫瘤藥物。兩組患者每日監測血壓，每周復查血尿常規、肝腎功能、心電圖，監測藥物的不良反應發生情況。

1.2.2 評估方法 患者第一次口服阿帕替尼治療4周后進行首次療效評估，以后每8周評估1次。根據RECIST 1.1版評價治療效果，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩定（stable disease，SD）及疾病進展（progressive disease，PD）。總有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。應用總生存期（overall survival，OS）及PFS指標評價患者生存情況。

1.2.3 不良反應評估 采用美國國立癌癥研究所（National CancerInstitute，NCI）第 4版抗腫瘤藥物毒性評價標準（common terminology criteria for adverse events 4.0，CTCAE 4.0）及阿帕替尼說明書中不良反應說明，綜合評估藥物不良反應，主要有骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓、蛋白尿、手足綜合征等，不良反應分為0～4級。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Logrank檢驗進行生存分析，以

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療組患者ORR及DCR分別為36.7%（11/30）、86.7%（26/30），均高于對照組的4.5%（1/22）、45.5%（10/22），差異均有統計學意義（

χ

=5.64、3.93，

P

＜0.05）。（表 1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 不良反應發生情況

治療組患者在治療過程中大多出現了1～2級不良反應，8例患者出現3級不良反應，2例患者出現4級不良反應，經對癥治療后均緩解，7例患者因不良反應減少用藥劑量治療，無患者因為不良反應而停藥治療。主要不良反應包括骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓、蛋白尿、手足綜合征，個別患者出現了肝腎功能損傷及皮膚反應，未影響治療。（表2）

表2 30例治療組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.3 OS和PFS 的比較

對照組患者的中位OS為6.8個月，短于治療組的 13.9個月，差異有統計學意義（

χ

=4.14，

P

＜0.05）；對照組患者的中位PFS為3.6個月，短于治療組的10.8個月，差異有統計學意義（

χ

=3.66，

P

＜0.05）。（圖1、圖2）

圖1 治療組（n=30）與對照組（n=22）患者的生存曲線

圖2 治療組（n=30）與對照組（n=22）患者的無進展生存曲線

3 討論

晚期乳腺癌是導致婦女死亡最常見的惡性腫瘤之一，病死率居女性各類惡性腫瘤的首位，特別是臨床上經過多線治療失敗的晚期乳腺癌，已成為臨床治療難題，新的藥物研究迫在眉睫。1971年Folkman首先提出腫瘤的生長離不開腫瘤血管生成，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VEGF-2介導的信號轉導通路是調控腫瘤血管生成的關鍵環節，為腫瘤的抗血管治療提供了新的方向。在乳腺癌和其他惡性腫瘤中，VEGF及血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）在腫瘤血管生成中起重要作用。在多數實體惡性腫瘤組織中，VEGFR較正常組織高表達。同時研究表明，VEGF與VEGFR2結合后發生一系列的生物調控機制，增強血管通透性，誘導內皮細胞增殖并促進其遷移，在惡性腫瘤發生發展中起重要作用，與腫瘤的惡性程度及預后關系密切。抗血管生成是一種重要的抗腫瘤策略，抗腫瘤血管生成藥物通過抑制VEGF的作用阻斷腫瘤的血液供應，從而抑制腫瘤在體內生長擴散。阿帕替尼是2014年中國自主研發的口服小分子抗血管生成藥物，可以選擇性結合并抑制VEGFR2，從而抑制腫瘤血管生成，抗腫瘤生長，同年被批準用于三線或三線以上晚期胃癌或胃食管結合部腺癌治療，效果顯著。在乳腺癌抗血管治療中，現已完成的兩項Ⅱ期臨床研究已提示晚期乳腺癌患者在常規治療失敗后給予阿帕替尼治療可臨床獲益，雖然研究數據還不充分，但為多線治療失敗的晚期乳腺癌帶來一絲希望。

本項研究納入的病例均為三線及以上治療失敗的晚期乳腺癌患者，結果顯示，阿帕替尼治療多線治療失敗的晚期乳腺癌OS達13.9個月，PFS達10.8個月，均明顯優于最佳支持治療，治療ORR達36.7%，DCR達86.7%，也明顯優于最佳支持治療，對于多線化療失敗未能行其他靶向藥物治療的晚期乳腺癌患者，阿帕替尼治療可以獲得比最佳支持治療更有優勢的生存時間和療效，達到了研究預期效果。

阿帕替尼的常見不良反應為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、出血，較少見的不良反應有聲音嘶啞、疼痛、疲乏、肝功能損傷、腹瀉、黏膜潰瘍、呼吸困難、白化病等。本研究也證實阿帕替尼確有上述常見不良反應，而大部分不良反應為1～2級，經減量及對癥治療可耐受，與上述研究結果相近。

本研究的不足在于納入的樣本量較少、部分患者治療時間較短、隨訪時間不足，更缺乏阿帕替尼與化療藥物的比較，本課題組將在今后的研究中進一步完善上述不足，以期得到更加全面系統、有說服力的結論。