血清胰島素樣生長因子Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中的表達及與胃腸屏障功能指標的相關性分析

于麗麗 韓佳

【摘要】 目的：探討血清胰島素樣生長因子Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中的表達及與胃腸屏障功能指標的相關性。方法：選擇2018年4月-2020年1月本院收治的乙型肝炎肝硬化患者84例為觀察組，選擇同期健康體檢者71例為對照組。根據肝功能Child-Pugh分級將觀察組分為A級組（n=37）、B級組（n=24）及C級組（n=23）。比較觀察組和對照組IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標，比較觀察組不同肝功能分級患者IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標，分析乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與胃腸屏障功能指標的相關性。結果：觀察組IGF-Ⅰ水平低于對照組，DAO、D乳酸、內毒素及L/M水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。A級組IGF-Ⅰ水平高于B、C級組，DAO、D乳酸、內毒素及L/M水平均低于B、C級組，差異均有統計學意義（P<0.05）;B級組IGF-Ⅰ水平高于C級組，DAO、D乳酸、內毒素及L/M水平均低于C級組，差異均有統計學意義（P<0.05）。相關性分析結果顯示，乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與DAO、D-乳酸、內毒素、L/M均呈負相關性（P<0.05）。結論：IGF-Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中呈高表達，其表達水平能反映患者的疾病嚴重程度，且與腸道屏障功能存在相關性，參與腸道屏障功能損害。

【關鍵詞】 乙型肝炎肝硬化 胰島素樣生長因子Ⅰ 腸道屏障 功能損害 發病機制 相關性

[Abstract] Objective： To investigate the expression of serum insulin-like growth factor Ⅰ （IGF-Ⅰ） in patients with hepatitis B and liver cirrhosis and its correlation with gastrointestinal barrier function. Method： A total of 84 patients with hepatitis B cirrhosis admitted to our hospital from April 2018 to January 2020 were selected as the observation group， and 71 healthy patients were selected as the control group. The observation group was divided into grade A group （n=37）， grade B group （n=24） and grade C group （n=23） according to Child-Pugh grading of liver function. IGF-Ⅰ and gastrointestinal barrier function indexes were compared between the observation group and the control group， IGF-Ⅰ and gastrointestinal barrier function indexes were compared in patients with different liver function grades in the observation group， the correlation between IGF-Ⅰ level and gastrointestinal barrier function indexes in patients with hepatitis B cirrhosis were analyzed. Result： The levels of IGF-Ⅰ in the observation group was lower than that in the control group， the levels of DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of IGF-Ⅰ in grade A group were higher than those in grade B group and grade C group， the levels of DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M in grade A group were lower than those in grade B group and grade C group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of IGF-Ⅰ in grade B group was higher than that in grade C group， the levels of DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M were lower than those in grade C group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The results of correlation analysis showed that the level of IGF-Ⅰ was negatively correlated with DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M （P<0.05）. Conclusion： IGF-Ⅰ is highly expressed in patients with hepatitis B cirrhosis， and its expression level can reflect the severity of the disease， and is correlated with intestinal barrier function， and can participate in the impairment of intestinal barrier function.

[Key words] Hepatitis B cirrhosis Insulin-like growth factor Ⅰ Intestinal barrier Functional damage Pathogenesis Correlation

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.032

肝硬化是指肝臟組織發生彌漫纖維化，部分患者可出現假小葉、再生結節，部分患者可出現結締組織增生與纖維隔形成，且隨著病情的不斷發展，將會引起肝臟逐漸變性、變硬[1]。而我國肝硬化患者多數由于乙型肝炎病毒感染引起，臨床表現為黃疸、乏力及胃腸道疾病等，影響患者健康生活[2-3]。既往研究表明，乙型肝炎肝硬化發病機制復雜，普遍認為與遺傳易感性、環境誘發因素等有關[4]。良好的腸道菌群能維持人體健康，保護機體免受各種損傷，屬于人體的天然屏障[5-6]。但是，乙型肝炎肝硬化患者腸黏膜屏障功能受損，打破肝臟免疫耐受作用，尤其是腸道菌群失調能加劇乙型肝硬化發病，從而形成一種惡性循環，加劇疾病發展[7]。血清胰島素樣生長因子Ⅰ水平（IGF-Ⅰ）屬于一種單鏈多態，由肝細胞分泌合成，其表達水平能影響患者的肝臟功能[8]。國外學者研究表明，血清IGF-Ⅰ在子宮肌瘤、胃癌、結直腸癌等病變表達異常，具有多種細胞因子調節作用，但關于乙型肝炎肝硬化患者腸道屏障功能的影響研究較少[9]。本研究以乙型肝炎肝硬化患者及健康體檢者為研究對象，探討乙型肝炎肝硬化患者血清IGF-Ⅰ水平及其在腸道屏障功能損害發病機制中的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4月-2020年1月本院收治的乙型肝炎肝硬化患者84例為觀察組。納入標準：（1）符合乙型肝炎肝硬化診斷標準[10];（2）近3個月未使用激素類、抗高血壓等藥物治療，亦未接受腸鏡檢查、灌腸操作;（3）未服用乳果糖、微生態制劑、抗生素等影響胃腸動力藥物;（4）均能完成IGF-Ⅰ、胃腸功能屏障測定，且患者均可耐受。排除標準：（1）合并精神異常、妊娠期或哺乳期女性;（2）已經確診的原發性肝癌、嚴重心、腎功能異常者;（3）血液系統疾病或伴有自身免疫系統疾病。選擇同期健康體檢者71例為對照組。根據肝功能Child-Pugh分級將觀察組分為A級組（n=37）、B級組（n=24）及C級組（n=23）。研究對象均知情并簽署研究同意書，研究經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 （1）標本采集。①血液標本采集。觀察組入院后次日，對照組健康體檢當天，取空腹靜脈血5 mL，離心10 min，速度3 500 r/min，分離血清后放置在-20 ℃冰箱中，備用;②尿液標本采集。腸道屏障功能檢測時，先叮囑患者口服乳果糖口服溶液（生產廠家：Abbott Biologicals B.V.，注冊證號：H20171057，規格：200 mL/瓶）15 mL，并完成6 h內尿液收集;取尿液20 mL，放置在-20 ℃冰箱中，備用。（2）檢測方法。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）完成IGF-Ⅰ水平測定;采用顯色基質學實驗法測定內毒素水平;采用化學比色法測定血清二胺氧化酶（DAO）水平;采用改良酶血分光光度法測定血清D乳酸水平;采用高壓液相色譜分析法檢測尿液乳果糖/甘露醇（L/M）值[11-12]。

1.3 觀察指標 比較觀察組和對照組IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標，胃腸屏障功能指標包括DAO、內毒素、血清D乳酸、L/M。比較觀察組不同肝功能分級患者IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標。分析乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與胃腸屏障功能指標的相關性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;相關性采用Pearson分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男51例，女33例;年齡26～81歲，平均（53.98±4.73）歲;病程1～7年，平均（4.31±0.59）年;體質量指數（BMI）20～26 kg/m2，平均（23.41±2.59）kg/m2。對照組男44例，女27例;年齡24～81歲，平均（54.56±4.81）歲;病程1～9年，平均（4.36±0.63）年;BMI 21～27 kg/m2，平均（23.44±2.62）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 觀察組和對照組IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標比較 觀察組IGF-Ⅰ水平低于對照組，DAO、D乳酸、內毒素及L/M水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 觀察組不同肝功能分級患者IGF-Ⅰ及胃腸屏障功能指標比較 A級組IGF-Ⅰ水平高于B、C級組，DAO、D乳酸、內毒素及L/M水平均低于B、C級組，差異均有統計學意義（P<0.05）;B級組IGF-Ⅰ水平高于C級組，DAO、D乳酸、內毒素及L/M水平均低于C級組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與胃腸屏障功能指標的相關性分析 相關性分析結果顯示，乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與DAO、D-乳酸、內毒素、L/M均呈負相關性（P<0.05），見表3。

3 討論

肝硬化屬于臨床發病率較高的慢性、進行性肝病，是由于一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性肝損害[13]。近年來，隨著我國乙肝患者人數的增加，導致乙肝肝硬化發病人數呈上升趨勢[14]。IGF-Ⅰ是一種活性蛋白多肽物質，廣泛存在于機體不同系統中。IGF-Ⅰ在正常人體中表達水平處于穩定狀態，能參與多種生物學功能。國內學者研究表明，IGF-Ⅰ能提高細胞的分化、增殖，有助于調節機體生長發育[15]。國外學者一項動物研究表明，IGF-Ⅰ能抑制大鼠肝星狀細胞活性，能延緩肝硬化的發展進程[16]。IGF-Ⅰ在正常人體中表達水平較高，而乙型肝炎肝硬化患者，肝功能受損，導致肝臟合成IGF-Ⅰ能力降低，從而引起IGF-Ⅰ表達水平下降。因此，加強乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平測定能評估患者肝功能狀態[17]。本研究結果顯示，觀察組IGF-Ⅰ水平低于對照組，DAO、D乳酸、內毒素及L/M水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），提示乙型肝炎肝硬化患者常伴有IGF-Ⅰ水平降低，加強其水平測定能為患者治療提供參考。

既往研究表明，乙肝肝硬化發病機制復雜，患者發病后常伴有腸道、肝臟微循環破壞，從而出現腸黏膜充血、水腫，造成黏膜上皮屏障破壞，造成腸道屏障功能降低，增加腸黏膜糜爛發生率[18]。臨床研究表明：腸道屏障功能是指腸道上皮具有分隔腸腔內物質，防止致病性抗原侵入的功能，屬于人體的天然屏障，能抵御細菌、毒素等有害物質進入黏膜、其他器官與組織中。對于正常人而言，腸道屏障包括機械、化學、免疫及生物屏障等部分[19]，任意屏障發生破壞后，將會引起機體腸道功能異常。本研究結果顯示，A級組IGF-Ⅰ水平高于B、C級組，DAO、D乳酸、內毒素及L/M水平均低于B、C級組，差異均有統計學意義（P<0.05）;B級組IGF-Ⅰ水平高于C級組，DAO、D乳酸、內毒素及L/M水平均低于C級組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示IGF-Ⅰ表達水平能反映患者的疾病嚴重程度。一項動物試驗結果表明，非酒精性脂肪大鼠常伴有腸道黏膜功能屏障受損，引起細菌過度增殖、生長，引起腸道微生態紊亂。對于確診的乙型肝炎肝硬化患者常伴有門靜脈高壓，導致腸黏膜血流速度變慢，造成腸黏膜受損，增加內毒素血癥發生率[20]。為了進一步分析乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與腸道屏障功能的關系，本研究對兩者進行相關性分析，結果表明，乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平與DAO、D-乳酸、內毒素、L/M均呈負相關性（P<0.05）。因此，乙型肝炎肝硬化患者應加強IGF-Ⅰ水平測定，評估患者腸道屏障功能，為臨床治療提供參考依據。

綜上所述，IGF-Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中呈高表達，其表達水平能反映患者的疾病嚴重程度，且與腸道屏障功能存在相關性，參與腸道屏障功能損害。

參考文獻

[1]趙彩紅，田志穎，張麗賢，等.枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊對乙肝肝硬化患者血清中Th9、IL-9表達影響及與腸道屏障功能的相關性研究[J].廣東醫學，2018，39（23）：3538-3542.

[2] Abdelhakeem A，Kaseb A O，Hatia R，et al.Distribution of insulin growth factor-1 （IGF-1） binding proteins in hepatocellular carcinoma with and without cirrhosis[J].Journal of Clinical Oncology，2019，37（4 suppl）：193.

[3]何杰，任召強，李小燕.慢性阻塞性肺疾病患者血清胰島素樣生長因子-Ⅰ水平研究的Meta分析[J].國際呼吸雜志，2018，38（2）：96-100.

[4]湯紅燕，肖斌，楊桂蘭.胰島素樣生長因子1受體信號通路在相關皮膚病發病機制中的作用[J].中華皮膚科雜志，2019，52（12）：934-936.

[5] Kurek R，Tunn U W，Eckart O，et al.The significance of serum levels of insulin-like growth factor-1 in patients with prostate cancer[J].BJU Int，2000，85（1）：125-129.

[6]閆園園，魏劍芬，李世超，等.血清胰島素樣生長因子-1與糖尿病合并甲狀腺疾病的相關性[J].廣東醫學，2019，40（5）：647-651.

[7]葉娟娟，趙夢.固腸膠囊聯合雙歧桿菌四聯活菌片治療IBS-D療效及對患者腸道菌群、腸黏膜屏障功能的影響[J].藥物流行病學雜志，2019，28（5）：293-297.

[8] Gu W，Deng G，Zheng X，et al.PS-104-Prognosis assessment of acute-on-chronic liver failure in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis requires specific criteria[J/OL].Journal of Hepatology，2019，70（1）：e66-e67.

[9]唐煌堯，楊亭，趙華，等.小檗堿對炎癥性腸病腸道屏障的影響及其信號通路[J].動物營養學報，2020，32（2）：523-529.

[10]姚小健，黃紅霞，陳勇.乙型肝炎肝硬化患者血清血小板衍生生長因子和葉酸水平變化[J].實用肝臟病雜志，2018，21（1）：76-79.

[11]宋宇，方堃，楊文君，等.不同劑量多奈哌齊對阿爾茨海默病患者認知功能及血清IGF-1水平的影響[J].檢驗醫學與臨床，2020，17（6）：761-764.

[12]江山，楊光，王一鳴，等.虛擬現實治療技術對創傷性腦損傷患者上肢功能和血清胰島素樣生長因子-1的影響[J].中華物理醫學與康復雜志，2019，41（7）：517-519.

[13] Dominici R，Finazzi D，Polito L，et al.Comparison of β2-microglobulin serum level between Alzheimer’s patients， cognitive healthy and mild cognitive impaired individuals[J].Biomarkers，2018，23（6）：603-608.

[14]韓悅，寧莉，宗曉龍，等.IGF-1與LP在結直腸癌患者血清中的表達及臨床意義[J].國際生物醫學工程雜志，2019，42（1）：45-49.

[15]庹軍.腦梗死患者高半胱氨酸與類胰島素樣生長因子-1的表達水平及與認知功能的相關性分析[J].實用醫院臨床雜志，2019，16（3）：23-26.

[16]趙彩紅，田志穎，張麗賢，等.乙肝肝硬化患者中微小RNA-21、Th9的表達及其對腸道屏障功能調控機制的影響[J].實用醫學雜志，2019，35（8）：20-23.

[17] Kim M N，Kim B K，Kim S U，et al.Longitudinal assessment of alpha-fetoprotein for early detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis[J].Scand J Gastroenterol，2019，54（10）：1283-1290.

[18]馬三英，袁清波.雙歧桿菌三聯活菌片輔助治療對肝硬化合并自發性腹膜炎患者腸黏膜屏障功能的影響[J].中國醫學創新，2019，16（11）：50-53.

[19]丁春龍，王玉海，楊理坤，等.血清D-乳酸，細菌內毒素及二胺氧化酶在創傷性顱腦損傷后腸道黏膜屏障功能評估中的作用[J].中華神經外科雜志，2019，35（12）：1258-1261.

[20]李志英，李宏韜，劉申穎，等.丹紅注射液聯合異甘草酸鎂對乙型肝炎肝硬化失代償期患者的臨床療效及對肝功能，肝纖維化的影響[J].中國醫學創新，2019，16（30）：7-10.

（收稿日期：2020-11-27） （本文編輯：姬思雨）