重組人生長激素對特發性矮小癥患兒內分泌軸的影響

孟湘祿

[摘要] 目的 探討重組人生長激素（rhGH）對特發性矮小癥（ISS）的臨床療效及對患兒內分泌軸的影響，分析rhGH治療ISS的機制。 方法 選擇2017年1月至2019年1月于本院接受診治的ISS患兒共74例，每晚于患兒睡前為其皮下注射rhGH 0.15 U/kg，共治療6個月。比較患兒治療前后的身高、體重、年生長速率（GV）、骨齡與總甲狀腺素（T4）、促甲狀腺激素（TSH）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP-3）水平。 結果 治療前、治療3個月、6個月，患兒骨齡、T4、TSH未出現明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05）;與治療前比較，患兒治療3個月結束時與治療6個月結束時的身高、體重、GV與IGF-1、IGFBP-3水平均明顯增長，差異有統計學意義（P<0.05）;與治療3個月比較，患兒治療6個月的身高、體重、GV與IGF-1、IGFBP-3水平均明顯增長，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 rhGH對ISS的臨床療效顯著，能有效促進患兒身高、體重與GV的增長，原因可能在于rhGH可有效提升患兒的生長激素-胰島素樣生長因子（GH-IGFs）軸功能。

[關鍵詞] 特發性矮小癥;重組人生長激素;內分泌軸;胰島素樣生長因子1;胰島素樣生長因子結合蛋白3

[中圖分類號] R725.8? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）03-0064-03

Effect of recombinant human growth hormone on endocrine axis in children with idiopathic short stature

MENG Xianglu

Department of Pediatrics， Jiamusi Maternal and Child Health Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi? ?154002， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of recombinant human growth hormone （rhGH） on idiopathic short stature （ISS） and its effect on the endocrine axis of children， and to analyze the mechanism of rhGH in the treatment of ISS. Methods A total of 74 children with ISS who were diagnosed and treated in our hospital from January 2017 to January 2019 were selected， and were subcutaneously injected with rhGH 0.15 U/kg for 6 months before going to bed every night. The levels of height， weight， annual growth velocity （GV）， bone age and total thyroxine （Tyroxine， T4）， thyroid stimulating hormone（TSH）， insulin-like growth factor 1（IGF-1）， insulin-like growth factor binding protein 3（IGFBP-3） before and after treatment like growth factor 1 were compared. Results There was no significant difference in bone age，T4， TSH before treatment， at 3 months and 6 months of treatment（P>0.05）. The height， weight， GV and IGF-1， IGFBP-3 levels at 3 months and 6 months of treatment were higher than those before treatment（P<0.05）. The height， weight， GV， IGF-1 and IGFBP-3 levels of children at the end of 6 months of treatment increased significantly compared with those at end of the 3 months of treatment（P<0.05）. Conclusion rhGH has a significant clinical effect on ISS and can effectively promote children′s height， weight and GV.The reason may be that rhGH can effectively increase the growth hormone-insulin-like growth factors（GH- IGFs） axis function.

[Key words] Idiopathic short stature; Recombinant human growth hormone; Endocrine axis; Insulin-like growth factor 1; Insulin-like growth factor binding protein 3

特發性矮小癥（Idiopathic short stature，ISS）是引起兒童期身材矮小的常見原因，會嚴重影響患兒的心理健康及生活質量，而其具體病因至今仍不明確。黃麗娟等[1]的研究指出，ISS患兒的胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）、胰島素樣生長因子結合蛋白3（Insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）水平明顯偏低，提示ISS的發生與內分泌狀況具有一定關聯。臨床上常采用重組人生長激素（Recombinant human growth hormone，rhGH）治療ISS，該藥具有調節代謝、增強免疫、促進組織生長等多種作用，對ISS的療效值得肯定，但目前關于其治療機制的研究較少[2-3]。基于此，本研究觀察rhGH對ISS的臨床療效及對患兒內分泌軸的影響并進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年1月于本院接受診治的ISS患兒共74例。納入標準：①根據《矮身材兒童診治指南》[4]中相關標準確診;②臨床資料完整;③出生時體重、血糖等狀況均正常。排除標準：①患有遺傳性代謝病、染色體疾病、甲狀腺功能異常等病癥;②近2個月內使用過外源性維生素D或腎上腺皮質激素;③伴有垂體病變;④合并肝腎等器官功能障礙;⑤伴有精神疾病或智力障礙。其中，男40例，女34例;年齡4～11歲，平均（7.48±2.89）歲。本研究經我院醫學倫理委員會批準，且患兒家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒均接受rhGH注射液[長春金賽藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字S20173004，規格：每支4.5 IU/（1.5 mg·0.9 mL）]治療，每晚臨睡前皮下注射0.15 U/kg，連續給藥6個月。治療期間給予患兒飲食、作息、運動等方面的指導。

1.3 觀察指標及評價標準

分別于治療前1 d、治療3個月、6個月評估rhGH注射液的臨床療效及對內分泌軸的影響。①臨床療效評估：測量患兒的身高與體重;計算患兒年生長速率（Giowth velocity，GV），GV=（治療后身高-治療前身高）/3×12;行X線片檢查，評估患兒骨齡。②下丘腦-腺垂體-甲狀腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能評估：清晨抽取患兒空腹靜脈血4 mL，以3000 r/min速度做離心處理，分離出血清后采用酶聯免疫吸附法檢測總甲狀腺素（Thyroxine，T4）、促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）水平，試劑盒分別由上海撫生實業有限公司、上海晶抗生物工程有限公司提供。③生長激素-胰島素樣生長因子（Growth hormone-Insulin like growth factors，GH-IGFs）軸功能評估：分離出血清后采用化學發光免疫法檢測IGF-1與IGFBP-3水平，試劑盒均由上海康朗生物科技有限公司提供。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（x±s）表示，組內采用配對樣本t檢驗，多時點間采用重復度量方差分析檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后身高、體重、GV、骨齡比較

治療前、治療3個月、6個月患兒骨齡未出現明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05）;與治療前比較，患兒治療3個月與6個月的身高、體重、GV均明顯增長，差異有統計學意義（P<0.05）;與治療3個月比較，患兒治療6個月的身高、體重、GV均明顯增長，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 治療前后T4、TSH水平比較

治療前、治療3個月、6個月患兒T4、TSH水平均未出現明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 治療前后IGF-1、IGFBP-3水平比較

與治療前比較，患兒治療3個月與6個月的IGF-1、IGFBP-3水平均明顯提高，差異有統計學意義（P<0.05）;與治療3個月比較，患兒治療6個月的IGF-1、IGFBP-3水平均明顯提高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

ISS是導致身材矮小的常見原因，其典型特征是患兒生長遲緩、身高低于正常同齡兒的2個標準差或低于第三百分位數，但并無血糖、器官、飲食等其他方面的明顯異常[5]。目前，ISS的發病機制仍未明確。現有研究認為，矮小癥的發生涉及遺傳學、內分泌學、營養學、生理學與神經學等多種學科，常見病因包括生長激素缺乏與甲狀腺功能低下[6]。然而，ISS患兒通常并不存在生長激素缺乏與甲狀腺功能低下的癥狀。賀巖等[7]臨床研究發現，ISS患兒的IGF-1、IGFBP-3水平明顯偏低。IGF-1與IGFBP-3有調節細胞生長、凋亡的作用，二者屬于GH-IGFs軸，而GH-IGFs軸是人體重要的內分泌軸。因此，內分泌軸功能低下可能與ISS的發生存在重要關系。

目前，諸多研究證實，rhGH對ISS具有確切療效，能有效促進患兒生長發育，增加患兒成年后的最終身高，且不會導致骨齡增大與青春期提前[8-9]。rhGH是通過重組DNA技術制成，能促進組織生長，調節機體代謝與免疫系統，增加肌細胞數目與體積，并可提升營養物的轉化率[10]。但目前，關于rhGH對ISS治療機制的研究報告較少，而本研究結果則顯示，治療后，患兒身高、體重與GV明顯增長，提示rhGh可有效促進ISS患兒生長發育，這與目前已知的rhGh療效一致。治療前后，患兒T4、TSH水平正常，未出現明顯變化。T4、TSH均是屬于HPA軸的重要激素，故可推測ISS的發生與HPA軸功能狀況無關聯，且rhGh不會影響HPA軸功能。HPA軸可參與應激反應的控制，并可調節消化、免疫、情緒、能量存儲消耗等諸多身體活動，故根據本研究結果可進一步推測，消化、能量存儲消耗與ISS的發生無關。治療后，患兒IGF-1、IGFBP-3水平明顯提升，這與黨桂娟等[11]的研究結果一致。IGF-1屬多肽蛋白物質，是生長激素生成過程的必需物，具有促進細胞有絲分裂與細胞分化，調節細胞生長、增殖及凋亡，進而促進人體生長的作用[12-14]。IGFBP-3則是IGF-1的主要結合蛋白，可調節IGF-1，誘導細胞凋亡，協同生長因子發揮生物學作用[15-16]。IGF-1、IGFBP-3在GH-IGFs軸中具有重要地位，結合本研究結果與現有研究結果可推測，GH-IGFs軸功能低下與ISS的發生存在密切關系，GH-IGFs軸功能低下可導致細胞活動相關蛋白的生成減少，進而影響患兒生長發育，而rhGH則能通過調節GH-IGFs軸，促進IGF-1、IGFBP-3生成，起到治療ISS的效果。本研究選取的樣本量較小，且觀察時間較短，故研究具有一定局限性，GH-IGFs軸與ISS之間的具體關系還需未來展開大樣本的前瞻性研究加以驗證。此外，人體的內分泌系統十分復雜，除GH-IGFs軸以外，其他內分泌軸如性腺軸與ISS的關系如何以及是否會受rhGH的影響，也有待進一步研究。

綜上所述，rhGH對ISS的臨床療效確切，能有效增加患兒的身高、體重與GV，其中機制可能是ISS的發生主要與GH-IGFs軸功能降低有關，而rhGH可增強GH-IGFs軸功能，促進患兒機體內的IGF-1、IGFBP-3生成，進而促進患兒生長發育。

[參考文獻]

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（收稿日期：2020-08-24）