非生物型人工肝治療肝功能衰竭的研究進展

王琨 李海紅 邱煥昀 楊建波 卜超穎 紀薇 謝鳳杰

[摘要] 肝衰竭是臨床常見的嚴重肝臟損害，病情兇險，死亡率極高。內科藥物治療效果不佳，肝移植是有效的解決手段，但受供體短缺的限制，難以在臨床上廣泛應用。目前，非人工生物型肝支持系統常作為肝衰竭治療的一線手段，血漿置換、雙重血漿分子吸附及血漿透析濾過為臨床常用的三種非生物型人工肝治療方法，這三種治療方法均可在一定程度上改善肝臟功能，但均存在不足之處。本文旨在對這三種方法治療肝衰竭的療效進行綜述，以供臨床參考和借鑒。

[關鍵詞] 肝衰竭;非生物型人工肝;血漿置換;雙重血漿分子吸附;血漿透析濾過;治療

[中圖分類號] R575.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）03-0184-04

Research progress of non-biologic artificial liver in the treatment of hepatic? failure

WANG Kun1? ?LI Haihong2? ?QIU Huanyun2? ?YANG Jianbo2? ?BU Chaoying2? ?JI Wei2? ?XIE Fengjie2

1.Mudanjiang Medical University， Mudanjiang? ?157000， China; 2.Intensive Care Unit， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Mudanjiang? ?157000， China

[Abstract] Hepatic failure is a common and serious liver damage in clinical practice with extremely dangerous conditions and a very high mortality rate. Liver transplantation is an effective solution to the poor therapeutic effects of internal medicines. However， limited by the shortage of donors， it could hardly be widely applied in clinical practice. At present， non-biological artificial liver support system is often used as the first-line means for treating hepatic failure. Plasmapheresis， double plasma molecular adsorption and plasma diafiltration are three commonly used methods for treatment of non-biological artificial liver， all of which can improve liver function to some extent， but all of them have some shortcomings. This paper aims to review the therapeutic effects of these three methods in treatment of hepatic failure to provide clinical reference.

[Key words] Hepatic failure; Non-biologic artificial liver; Plasmapheresis; Double plasma molecular adsorption; Plasma diafiltration; Treatment

肝衰竭是由多種因素所致的嚴重肝臟損害[1]，為臨床多發病和常見病，具有發病率高、病死率高、治愈率低等特點。內科藥物治療主要通過“加強功能”的方式治療疾病，肝衰竭患者如只應用內科藥物治療，效果較差，病情恢復較慢，可增加并發癥的發生率，其病死率可高達60%～80%[2]。與藥物治療相比，人工肝治療主要通過“替代功能”的方式治療疾病。近年來，人工肝治療技術被廣泛應用[3]，其優點在于可縮短患者的病程，明顯降低死亡率。目前，血漿置換、雙重血漿分子吸附和血漿透析濾過是肝衰竭患者常用的三種非生物型人工肝治療模式，三種方法均可以清除體內有毒物質、降低膽紅素及轉氨酶水平，明顯改善患者的生存狀況、控制疾病的進一步發展，但是均存在一定的不足[4-5]。本文旨在對血漿置換、雙重血漿分子吸附和血漿透析濾過這三種非生物型人工肝治療模式治療肝衰竭的療效進行綜述，以供臨床參考及借鑒。

1人工肝的定義及分類

人工肝是一種暫時取代已經衰竭肝臟一部分功能的治療方法，主要利用體外生物或機械裝置清除體內多種有毒有害物質，并補充清蛋白等機體所必需的物質，以改善機體的內環境[6]。按照其原理，可將人工肝分為生物性和機械性，生物性人工肝是指應用人源性或動物源性肝細胞，利用體外的生物反應器來替代無法發揮生物功能的肝臟;機械性人工肝主要是利用特殊的化學物質和生物膜吸附機體內的有毒物質。按照性質及組成，可分為生物型人工肝、非生物型人工肝和混合型生物人工肝，生物型人工肝因缺乏高效的生物反應器和功能強大的細胞源，很難應用于臨床;非生物型人工肝主要是通過血漿置換、血漿灌流、膽紅素吸附、血液濾過和血液透析等技術清除肝衰竭患者體內的有毒有害物質，同時補充有益的生物活性物質的一種血液凈化裝置。目前，國際上應用廣泛、具有顯著效果的為非生物型人工肝。

2三種非生物型人工肝治療模式治療肝功能衰竭的研究進展

2.1血漿置換（Plasma exchange，PE）

肝臟具有合成、分泌、解毒及轉化等多種復雜的功能。肝功能衰竭時，清蛋白和大部分凝血因子的合成能力減弱，血清中二者含量會明顯降低;體內存在嚴重的代謝紊亂和毒性物質堆積;由于谷丙轉氨酶（Glutamic pyruvic transaminase，ALT）及谷草轉氨酶（Glutamic oxaloacetate transaminase，AST）存在于肝細胞質中，當肝細胞受損破裂時，ALT和AST大量釋放，其血清含量會明顯升高。PE是指將含有大量有毒有害物質的血漿通過血漿分離裝置分離并棄去，在清除體內代謝產物的同時補充等量新鮮血漿，維持內環境穩定[7]。非生物型人工肝治療模式多樣，PE是目前國內用于治療肝衰竭使用最廣泛的方法[8]，可使患者體內膽紅素、轉氨酶及多種炎癥細胞因子水平降低，補充清蛋白及部分凝血因子，對早中期肝衰竭患者的恢復有利[9]。有研究結果顯示，肝衰竭患者經PE治療后，其乏力、納差、惡心、嘔吐及腹脹等癥狀明顯改善;ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平也明顯下降，凝血酶原活動度有所升高，可改善患者的預后[10-11]。徐暉等[12]的研究結果顯示，PE不僅可使肝衰竭患者體內的ALT、AST水平明顯下降，還可降低血清中炎癥因子IL-12、IL-17、IL-35的水平，抑制炎癥反應。也有研究結果顯示[13-14]，PE對慢加急性肝衰竭早、中期的治療較有效，但對慢性、慢加急性晚期及急性肝衰竭的治療無明顯效果。PE需要建立體外循環通路，為有創操作，操作時患者有出現穿刺意外的可能，在PE治療過程中可能會出現過敏反應、血壓下降等不良情況[15]。因此在穿刺時要規范操作，在治療過程中需密切觀察患者生命體征的變化，及時給予相應的處理。

2.2雙重血漿分子吸附（Double plasma molecular adsorption system，DPMAS）

近年來DPMAS被廣泛應用于臨床，它主要應用離子交換樹脂（BS330）和中性大孔吸附樹脂（HA330-Ⅱ）特異性地吸附膽汁酸和膽紅素、清除體內炎癥細胞因子、降低體內假性神經遞質、血氨及芳香族氨基酸的水平，使支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的比例升高，可迅速改善黃疸癥狀，同時也可清除體內有害代謝物、抑制炎癥反應、阻斷肝損傷的惡性循環、防治多器官功能衰竭，為肝功能的恢復、肝臟的再生及肝移植提供較好的條件，提高治愈成功率，有利于患者的預后[16]。李榮華等[17]的研究顯示，DPMAS治療可明顯降低肝衰竭患者體內的TBIL、DBIL、ALT、AST水平，顯示DPMAS可改善肝功能;治療前后白細胞和鉀離子未發生明顯變化，提示DPMAS治療較少引起相關的感染和電解質紊亂。DPMAS在血漿缺乏的情況下也可較好地清除體內的有害物質。張寶文等[18-19]的研究結果顯示，DPMAS在清除膽紅素及炎癥介質的基礎上，在治療過程中可不補充血漿，可以避免血液灌流破壞血液中的紅細胞和血小板等物質。但DPMAS無法補充患者丟失的凝血因子，常需與PE聯合應用，且DPMAS治療可降低血清中清蛋白水平，延長凝血酶原時間，這可能是由于吸附柱非選擇性地吸附了少量清蛋白和凝血因子，也可能是由于使用了肝素所導致，因此其在臨床上的應用有待進一步研究。

2.3血漿透析濾過（Plasma diafiltration，PDF）

PDF也是治療肝衰竭的一種較為有效的方法，是指血漿置換、透析和濾過在一個裝有高度生物相容性及高選擇性Evacure膜的血漿分離器內同時進行。Evacure膜具有篩選特性，不僅能清除肌酐、尿素氮等水溶性毒素和膽紅素等蛋白結合毒素[20]，還能選擇性地清除與肝衰竭發生發展相關的炎癥細胞因子[21]。有研究結果顯示，PDF可以清除低、中、高分子量的毒素，可糾正電解質和酸堿平衡紊亂，使機體內環境和血流動力學保持穩定，能夠安全有效地治療肝衰竭[22-23]。Takuya等[24]的研究結果顯示，患者行PDF治療后，其TBIL、國際標準化率比值（International normalized ratio，INR）、MELD（Model for end-stage liver disease）評分及序貫器官衰竭估計（Sequential organ failure assessment，SOFA）評分均明顯下降，提示PDF治療不僅能使肝功能和凝血功能得到改善，并且對多器官功能衰竭的恢復有益，可提高患者的生存率。錢志平等[25]的研究結果顯示，在內科綜合治療的基礎上使用PDF技術，患者總病死率約為70%，與國內外文獻報道的肝衰竭病死率高達90%以上相比，有明顯下降[26]。但較為復雜的管路連接會增加操作的復雜性，增加感染風險，也會使治療的成本大幅度增加，因此需熟練掌握相關操作技術并嚴格遵守操作流程，嚴格無菌操作。

3 結語

肝衰竭是以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群[27]，是一種常見病，病死率極高[28-29]。內科藥物治療效果不佳，肝移植受供體短缺限制，目前仍是國內外醫學界的一大難題[30-31]。近年來，非生物型人工肝支持系統被廣泛應于肝衰竭的治療，可以使患者體內多種毒素得以清除、多種必需物質得以補充、肝臟內環境得以改善[32]。PE除能夠清除患者體內小、中分子量毒素和大分子物質外，也能使機體內缺乏的凝血因子、血漿活性因子、清蛋白等物質得到較好的補充，使肝臟的部分功能得以代償，為肝細胞的修復及再生提供了良好的內環境，從而不斷改善肝功能，提高患者生存率[33]。DPMAS是一種新型的組合型非生物型人工肝治療模式，離子交換樹脂為膽紅素的特異性吸附劑，吸附膽紅素和膽汁酸的效果較好，能夠使黃疸癥狀迅速得到改善。PDF能清除中、大分子物質，能更好地清除血管內外可交換溶質，相比于其他的治療模式，可以保留更多的凝血因子，減少清蛋白的丟失，調節水電解質和酸堿平衡，預防丟失綜合征[34]，也可改善患者腦內能量代謝，減輕肝性腦病，促進肝功能恢復。綜上所述，三種非生物型人工肝治療肝衰竭安全有效，值得推廣，但目前存在的問題仍需要進一步改進。

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（收稿日期：2020-01-15）