免疫功能缺陷宿主與非免疫缺陷宿主的隱球菌腦膜炎的臨床特征

于麗俠 李明暉 阮永春

[摘要] 目的 分析免疫缺陷宿主合并隱球菌腦膜炎（CM）的臨床特征，以期提高臨床醫師對本病的診治水平。 方法 回顧性分析2005年1月至2018年6月我院收治的78例隱球菌腦膜炎患者，依據患者是否存在免疫缺陷分為免疫缺陷宿主合并隱球菌腦膜炎組（ICH-CM組）和非免疫缺陷宿主合并隱球菌腦膜炎組（NON-ICH-CM組），主要觀察兩組患者的臨床表現、影像學改變、腦脊液隱球菌莢膜抗原的差異，并觀察血液和腦脊液隱球菌莢膜抗原滴度對隱球菌腦膜炎的評估價值。其中ICH-CM組患者61例，NON-ICH-CM組17例，記錄兩組患者的基礎疾病及激素、免疫抑制劑使用情況和既往或同時存在顱內病變的情況。結果 ICH組與NON-ICH組在臨床表現上比較，差異無統計學意義（P>0.05），影像學缺乏典型的表現，兩組均可表現為腦膜強化、腦梗死、多發缺血灶，但差異無統計學意義（P>0.05），且腦脊液的隱球菌莢膜抗原滴度為（977.06±799.12），高于血的（498.13±463.71），差異有統計學意義（P<0.05）。ICH-CM組死亡20例（32.78%），NON-ICH-CM組死亡1例（5.88%），兩組患者的死亡率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 免疫受損宿主容易合并各種感染，其中隱球菌性腦膜炎發病較隱匿，缺乏特征性，尤其是長期接受激素或免疫抑制劑的患者，早期診斷、及時治療對預后影響很大。

[關鍵詞] 隱球菌性腦膜炎;免疫受損宿主;非免疫缺陷宿主;隱球菌莢膜抗原

[Abstract] Objective To analyze the clinical features of immunodeficiency host with cryptoococcal meningitis（CM） in order to improve clinicians′ diagnosis and treatment of this disease. Methods A total of 78 patients with cryptococcal meningitis treated in our hospital from January 2005 to June 2018 were retrospectively analyzed. They were divided into immunocompromised host（ICH） and non-immunocompromised host（NON-ICH）， depending on whether the patient had an immune deficiency. The differences in clinical manifestations， imaging changes， and cerebrospinal fluid cryptococcal capsular antigen between the two groups were observed. And the value of blood and cerebrospinal fluid cryptococcus capsular antigen titers in the evaluation of cryptococcal meningitis was observed. Among them， there were 61 ICH patients and 17 NON-ICH patients. The underlying diseases， hormones， immunosuppressive agents， and previous or concurrent intracranial lesions were recorded. Results There were no significant differences in clinical manifestations between the ICH-CM group and the NON-ICH-CM group（P>0.05）， and the imaging lacked typical manifestations. Both groups showed meningeal enhancement， cerebral infarction， and ischemic changes， but there were no statistically significant differences between two groups（P>0.05）. And the CSF cryptococcus capsular antigen titer（977.06±799.12） was higher than blood cryptococcus capsular antigen titer（498.13±463.71）， with significant difference（P<0.05）. Twenty patients died in the ICH-CM group（32.78%）， and one patient died in the NON-ICH-CM group（5.88%）. The mortality rate was high in the two groups， with no significant difference（P>0.05）. Conclusion Immunocompromised hosts are susceptible to various infections. Among them， cryptococcal meningitis has relatively insidious disease and lacks characteristics. Especially for patients who have been receiving hormones or immunosuppressants for a long time， early diagnosis and timely treatment have a great impact on the prognosis.

[Key words] Cryptococcal meningitis; Immunocompromised host; Non-immunocompromised host; Cryptococcus capsular antigen

免疫受損宿主（Immunocompromised host，ICH）是指因有程度不同的非特異性（皮膚、黏膜、補體、吞噬細胞、細胞因子）和（或）特異性（細胞、體液）免疫缺陷而容易發生感染的人。先天性免疫缺陷宿主相對少見，臨床常見的是獲得性免疫受損宿主[1]?；A疾病的存在、進展及醫源性因素是造成人體非特異性和（或）特異性免疫功能受損的重要原因。近年來隨著化學治療、臟器和骨髓移植、免疫抑制、生物制劑和介入治療等各種醫療技術的進步和發展，很多不治或難治之癥得到有效治療，如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、臟器腫瘤轉移等，免疫受損宿主繼發機會性感染是必然的臨床現象[2]，真菌感染在臨床中也逐漸增多，尤其是隱球菌感染已成為一種世界范圍內的常見真菌感染。

每年新發隱球菌性腦膜炎病例高達100萬，雖然抗隱球菌藥物的獲取較過去增多，但死亡率仍較高[3]。有文獻報道，未經治療的隱球菌性腦膜炎患者入院2周內死亡率接近100%。免疫受損宿主容易感染，但有文獻報道肺部隱球菌病患者，以無明確免疫功能低下者患病為多[4]。目前，隱球菌性腦膜炎在我國并不少見，由于臨床特征不典型，部分臨床醫生對該病缺乏足夠認識，該病誤診率較高。本研究搜集了61例免疫受損宿主與17例非免疫受損宿主合并隱球菌性腦膜炎感染病例，并進行分析，以期提高對其認識，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過回顧性檢索病歷資料，納入2005年1月至2018年6月在我院就診且最終確診為隱球菌性腦膜炎的病例。納入標準：根據2018年中華醫學會制定的《隱球菌性腦膜炎診治專家共識》[5];排除標準：①病歷資料不完整者;②既往已確診隱球菌性腦膜炎，本次入院為復查或鞏固性治療者。通過上述納入排除標準，最后共納入78例患者，將其分為免疫缺陷合并隱球菌性腦膜炎組（Immunocompromised host，cryptococcal meningitis，ICH-CM，以下簡稱ICH-CM組）（n=61）和非免疫缺陷合并隱球菌性腦膜炎組（Non immunocompromised host，cryptococcal meningitis，NON-ICH-CM，以下簡稱NON-ICH-CM組）（n=17）。兩組患者年齡、性別、常見的臨床癥狀（發熱伴頭痛、頭痛、發熱、精神異常及視力異常）等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準

①腦脊液真菌培養隱球菌陽性，或腦脊液墨汁染色結果陽性;②腦組織病理查見隱球菌;③臨床癥狀支持腦膜炎診斷（臨床癥狀包括腦部癥狀、腦膜刺激征，腦脊液常規、生化檢查異常），腦脊液涂片和培養陰性，但隱球菌抗原檢測陽性者。

1.3 方法

1.3.1 腦脊液檢測? 患者入院后抽取3管腦脊液，第1管進行生化檢驗和真菌培養，第2管進行細胞學檢驗和墨汁染色，第3管進行隱球菌抗原乳膠凝集實驗。隱球菌檢測采用墨汁染色、真菌培養和乳膠凝集實驗。墨汁染色采用印度墨汁或國產優質墨汁，腦脊液真菌培養采用美國BD公司的BACTEC FX全自動血培養系統，通過肉湯增菌培養法培養，對于培養陽性的標本，用沙保弱培養基（法國生物梅里埃公司）分離獲得隱球菌。隱球菌的菌種鑒定采用法國生物梅里埃公司的VITEK MS 質譜儀進行;隱球菌的藥敏試驗（微量肉湯稀釋法）采用法國生物梅里埃公司ATBFUNGUS 真菌藥敏板條進行，質控菌株為白色假絲酵母ATCC 14053。藥敏結果判讀標準為美國臨床實驗室標準化研究所（CLSI）頒布的M27-A 標準。隱球菌抗原檢測采用膠體金方法檢測（杭州千麥醫學檢驗所有限公司）。

1.3.2 影像學方法? 所有患者均行頭顱CT和MRI檢查，肺部采用CT檢查，脊柱采用MRI檢查。CT檢查采用飛利浦64 層或西門子128 層螺旋CT 掃描。掃描參數：120 kVp，50～160 mAs，層厚5 mm。經肘前靜脈注入非離子碘對比劑，劑量為1.5 mL/kg，注射流率為3.0 mL/s，完成動脈期、靜脈期、延遲期掃描，掃描時間分別為25、60、180 s。MRI檢查使用我院GE 3.0 T超導磁共振機器進行檢測，采用序列為矢狀位加權成像（Transverse 1 weighted imaging，T1WI）、橫斷位加權成像（Transverse 2 weighted imaging，T2WI）、橫斷位液體衰減反轉恢復序列（Fluid- attenuated inversion recovery，FLAIR）、彌散加權成像（Diffusion weighted imaging，DWI），使用矢狀位T1加權成像增強掃描，對比劑為釓噴酸葡胺注射液。重點觀察指標為：①異常信號分布情況;②病變特征：腦血管間隙（Cerebrovascular VR）擴大、肉芽腫形成、膠樣假性囊腫、粟粒樣結節或斑片樣信號;③異常信號特征。

1.4 觀察指標

回顧性分析入選病例的流行病學資料（包括基礎免疫功能受損情況、既往顱內病變情況、同時合并的顱內病變情況）、起病情況、臨床癥狀、腦脊液常規、生化、涂片、培養和莢膜抗原檢測（包括血）結果;血液或組織培養結果、相關的影像學變化、治療方案和臨床轉歸，后期通過門診或電話隨訪獲得隨訪數據。

1.5臨床轉歸評價標準

①治愈：臨床癥狀完全消失，腦脊液常規和生化指標正常，連續3次采集腦脊液進行墨汁染色及真菌培養均為陰性;②好轉：臨床癥狀明顯緩解，但尚未消失，腦脊液常規和生化檢測指標時有波動，腦脊液墨汁染色顯示隱球菌計數減少;③死亡[6]。

1.6 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件完成統計分析，數據錄入由兩人獨立完成，兩組患者的臨床表現、影像學表現及預后情況等計數資料的分析采用χ2檢驗，腦脊液和血隱球菌莢膜抗原的定量分析采用近似t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料的比較

78例確診隱球菌性腦膜炎患者（6例合并肺部隱球菌感染，5例合并血流感染，1例合并脊柱隱球菌感染）。ICH-CM組的平均年齡（38.93±19.69）歲，NON-ICH-CM組的平均年齡（41.41±22.38）歲，差異均無統計學意義（P>0.05），ICH-CM組男30例，女31例，NON-ICH-CM組男6例，女11例，差異均無統計學意義（P>0.05）。隱球菌性腦膜炎缺乏典型的臨床表現，49例患者就診時主要的癥狀是發熱伴頭痛，14例患者主訴為頭痛，10例患者僅以發熱起病，全部表現為38.5℃以上的高熱，最高達40.0℃;2例患者以精神異常起病，3例患者因視力異常起病，部分患者查體可見腦膜刺激征陽性。兩組患者在臨床表現上均無特異性，最常見的臨床癥狀均為發熱伴頭痛，組間比較差異無統計學意義（P>0.05），其次為頭痛、發熱、精神異常及視力異常，組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2基礎疾病導致的免疫功能受損情況

17例（21.79%）免疫功能正常，61例（78.21%）存在基礎疾病導致的免疫功能受損。其中風濕及自身免疫性疾病23例[其中系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）18例]，糖尿病伴靶器官受損4例，血液系統疾病8例，腎臟疾病6例（其中腎臟移植術后1例），肝臟疾病8例，肺部疾病3例（其中活動肺結核1例），其他9例（其中孕婦伴CD4細胞下降1例，HIV 5例，低丙種球蛋白血癥1例），以上患者中，長期使用激素25例，長期使用免疫抑制劑5例。見表2。

2.3既往或同時存在顱內疾病

13例患者既往或同時存在顱內疾病，病毒性腦膜炎1例，奴卡菌腦膜炎1例，腦積水1例，腦膿腫1例，腦膜瘤手術1例，化膿性腦膜炎4例，結核性腦膜炎4例;8例患者中合并化膿性腦膜炎6例，合并結核性腦膜炎2例。見表3。

2.4實驗室和免疫檢查

78例患者均診斷明確，其中僅腦脊液涂片見隱球菌3例，僅腦脊液培養隱球菌陽性20例，血培養隱球菌陽性5例，血和腦脊液培養隱球菌同時陽性3例;乳膠凝集實驗定性陽性或定量比值大于1∶8為診斷依據，23例患者腦脊液涂片或培養陽性且乳膠凝集實驗陽性，1例患者肺穿刺活檢、腦脊液涂片及腦脊液培養均為陽性。見表4。其中29例患者同時行血和腦脊液乳膠凝集定量實驗，腦脊液中的乳膠凝集定量滴度比值為（977.06±799.12），明顯高于血中的（498.13±463.71），差異有統計學意義（t=2.792，P<0.05）。

2.5 兩組影像學表現比較

ICH-CM組和NON-ICH-CM組影像學表現為腦梗死分別為16例和5例，組間比較差異無統計學意義（P>0.05），ICH-CM組和NON-ICH-CM組影像學表現為腦膜強化分別為24例和4例，組間比較差異無統計學意義（P>0.05），影像學亦可以表現為多發缺血灶、腦積水、腦膿腫，但組間比較差異均無統計學意義（P>0.05），部分患者影像學無異常改變。見表5。6例合并肺部隱球菌感染的患者，2例表現為多發腫塊，早期懷疑肺癌，行肺穿刺術病理確診為新型隱球菌，1例表現為雙肺大片實變，因患者既往有肺結核病史，早期高度懷疑為結核復發，1例表現為多發結節，因患者既往有前列腺癌病史，早期懷疑轉移癌，2例表現為單發結節，6例合并肺部病變患者經過治療肺部病變均較前明顯縮小。

2.6 治療及預后

78例隱球菌性腦膜炎患者中，6例患者因診治延遲或放棄治療全部死亡，其余71例患者接受不同藥物治療，強化治療期給予兩性霉素B或兩性霉素B脂質體聯合氟胞嘧啶、氟康唑聯合或不聯合兩性霉素B或其脂質體，維持期給予氟康唑治療，隨后對以上患者進行隨訪（12～96 個月，中位數 54 個月）。ICH-CM組死亡20例，NON-ICH-CM組死亡1例，兩組患者的死亡率均較高，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

隱球菌性腦膜炎是一種機會性感染，在全球均有報道，屬散發病，一些專家推測，隱球菌的傳播可能與氣候變化、國際旅行等有關[7]。雖然原發性隱球菌感染開始于肺部，但隱球菌很容易潛伏地傳播到中樞神經系統，腦膜炎是目前最常見的臨床表現，雖然很少或沒有局部肺部感染的臨床證據，且播散性疾病幾乎可影響任何器官，但腦膜炎是最常見的疾病。新型隱球菌對神經趨向性的基礎尚不清楚，可能是為了逃避宿主的防御，也有報道稱新型隱球菌對中樞神經系統的偏愛可能與腦組織中兒茶酚胺含量高，富含苯酚氧化酶的底物有關。莢膜多糖具有增強感染、抑制炎癥、抑制吞噬、抑制體液免疫和細胞免疫的作用。隱球菌病是世界上最常見的機會性侵襲性真菌病之一[8]，多見于細胞免疫異常和T細胞亞群缺陷者，在艾滋病患者中負擔最重，特別是在撒哈拉以南非洲地區。隱球菌性腦膜炎占艾滋病相關死亡率的15%。有研究對艾滋病患者隱球菌病的尸檢結果進行評估，發現平均每例患者涉及3.8個器官。除中樞神經系統外，肺、淋巴結、腎、肝、脾、腎上腺等器官更常受累，本研究中有6例患者同時累及肺部，5例患者同時累及血流，1例患者累及脊柱。

獲得性免疫缺陷日益增多[9]，主要是指實體器官移植者、骨髓移植受體、由于自身免疫和風濕免疫疾病接受免疫抑制治療的患者，包括脾切除、燒傷、糖尿病、長期服用類固醇、慢性腎功能衰竭、庫欣氏綜合征和免疫衰老的老年人，以及免疫防御病原菌的物理屏障（黏液、纖毛組合、咳嗽反射、噴嚏反射）被破壞（如體內長期留置導管、氣管插管、氣管切開、咳嗽反射消失）。近年來，隱球菌病的發病率在細胞介導免疫功能低下的患者中呈上升趨勢。對于隱球菌性腦膜炎免疫損害的定義可能更廣泛，包括隱球菌中樞神經系統侵襲的高危人群、任何需要皮質類固醇治療者、所有的移植受者、淋巴網狀腫瘤者、膠原血管疾病、結節病、糖尿病、與T細胞衰竭相關的細胞介導免疫缺陷，與非-HIV相關的、與HIV-AIDS相關的免疫抑制[10]。何杰金氏病和隱球菌病之間的關系至今已有50多年的歷史。流行病學研究表明，侵襲性隱球菌病在惡性腫瘤中發病率最高，按下降順序依次為慢性淋巴白血病、霍奇金淋巴瘤、慢性粒細胞白血病和多發性骨髓瘤[11]。本研究中共61例患者存在免疫缺陷，其中23例患者存在風濕及自身免疫性疾?。ㄆ渲蠸LE 18例），糖尿病伴靶器官受損4例、血液系統疾病8例、腎臟疾病6例（其中腎臟移植術后1例），肝臟疾病8例，肺部疾病3例（其中活動肺結核1例），其他9例，這些患者中25例患者為長期或間斷使用激素，5例為長期使用免疫抑制劑的患者。隱球菌性腦膜炎可以發生在免疫抑制人群，也可以發生在非免疫抑制人群，其可能獨立發生，也可能與其他機會性感染有關。有研究報道近20%的隱球菌病發生于免疫功能正常的患者[12]，本研究中17例（21.79%）患者未見明顯的免疫功能異常與其研究結果一致。本研究艾滋病患者所占的比例較低，僅有5例，且確診后很快死亡。這可能與本院傳染病專科醫院有關。

隱球菌性腦膜炎可發生于任何年齡組，多見20～50歲，本研究中中位年齡為34歲，與報道一致[13]，男女之間無明顯差異。該病在世界各地均有發生，呈散發性分布。隱球菌性腦膜炎多以亞急性或慢性起病，但偶爾可能是暴發性的。發熱伴頭痛是最常見的臨床表現[14]，其次是頭痛、發熱最常見，臨床表現復雜，極易誤診為結核性腦膜炎[15]、病毒性腦膜炎和斷頭化腦等，尤其對于免疫缺陷人群，癥狀改變可能更隱蔽。本研究中最常見的臨床癥狀是發熱伴頭痛，但組間比較差異無統計學意義（P>0.05），其次是頭痛、發熱、視力異常、精神異常，但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究中有13例患者既往曾有顱內病變，其中既往病毒性腦膜炎、化膿性腦膜炎或結核性腦膜炎、腦積水甚至腦膿腫很容易誤診為原發病的急性加重或復發[16]，故早期鑒別診斷及治療效果差的患者需考慮合并感染的可能性。臨床對失能性頭痛、進行性視力喪失及相關乳頭水腫的患者，應盡早完善腰椎穿刺、乳膠凝集實驗、影像學等檢查以明確診斷，及時治療極為重要，對于治療效果不佳的患者更應注意鑒別診斷。對于各種腦神經麻痹、耳聾以及意識水平下降、存在顱內高壓癥狀的患者要引起注意。隱球菌性腦膜炎中顱內壓升高是常見表現[17]，高顱內壓可導致腦循環受損，引起患者早期死亡及視力喪失。早期很容易誤診和漏診，尤其是合并結核性腦膜炎、化膿性腦膜炎的患者診斷更加困難。有文獻報道，結核是隱球菌性腦膜炎合并HIV感染患者最常見的伴生或相關疾病[18]。因隱球菌顱內感染可同時影響蛛網膜下腔和腦實質，但因免疫抑制程度不同，腦脊液異?？赡苁俏⒚畹?，診斷時腦脊液炎癥少、真菌負擔大，但有時腦脊液涂片也能出現漏診，需要多次行涂片、培養、乳膠凝集實驗或針對隱球菌抗原的側流分析。血和腦脊液乳膠凝集實驗均可作為診斷的標準，并可以作為評價病情變化的重要依據[19]，本研究結果顯示，血和腦脊液隱球菌莢膜抗原滴度在隱球菌性腦膜炎患者中明顯升高，且腦脊液較血更敏感（P<0.05）。

隱球菌比較容易侵襲的部位是小腦背部和大腦底部，菌落的聚集致使檢查中發現腦膜變厚、血管周圍間隙擴大，在基底節等部位容易形成膠狀假囊;MRI 檢查存在優勢，有研究報道[20]常見的影像改變為腦實質發現呈長T1長T2 信號的圓形或類圓形腫塊;血管周圍間隙擴大，部分伴有腦室擴大、腦積水現象。而在CT 檢查中主要表現為腦積水[21]，少數表現為多發性低密度灶、腦萎縮等。但影像學檢查缺乏特異性，容易導致診斷和最終治療的延遲。本研究中發現常見的影像學表現分別為腦膜強化、腦梗死、多發缺血灶、腦積水、腦膿腫，但在免疫缺陷人群和非免疫缺陷人群之間組間比較差異無統計學意義（P>0.05），部分患者影像學無異常改變。6例合并肺部隱球菌感染的患者，2例表現為多發腫塊，早期懷疑肺癌，行肺穿刺術病理確診為新型隱球菌，1例表現為雙肺大片實變，因患者既往有肺結核病史，早期高度懷疑為結核復發，1例表現為多發結節，因患者既往有前列腺癌病史，早期懷疑轉移癌，2例表現為單發結節，6例合并肺部病變患者經過治療肺部病變均較前明顯縮小。

隱球菌性腦膜炎在現代醫學仍是一種致死性的疾病，特別是當涉及腦積水和失明的風險時，必須完成對復雜疾病形式的早期積極管理和早期識別。治療隱球菌性腦膜炎的藥物方法受到毒性、供貨限制和耐藥性出現的限制，治療反應較差[22]。在接受抗真菌治療后，約有10%的患者因對類固醇有反應的免疫重建炎癥綜合征而病情惡化。本研究78例隱球菌性腦膜炎患者中，71例患者接受藥物治療，41例強化治療期給予兩性霉素B或兩性霉素B脂質體聯合氟胞嘧啶，部分患者因腎功能惡化，而改為氟康唑治療，6例患者死于嚴重的臟器衰竭。兩組患者的死亡率均較高，但差異無統計學意義（P>0.05），可能與本研究中患者數量相對較少，且與患者的免疫受損情況及治療時機有關。6例患者因診治延遲或放棄治療全部死亡，故早期診斷及治療極為重要。隱球菌性腦膜炎維持治療的時間尚不確定，艾滋病患者的維持治療時間可能是終生的，而其他免疫缺陷患者的維持治療時間尚未明確，可能較短（如6個月），抗隱球菌治療的同時積極治療原發病對免疫缺陷人群是至關重要的，定期對免疫狀況進行評估亦可以指導臨床方案。

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（收稿日期：2019-12-03）