骨轉(zhuǎn)移癌患者NTX、BALP水平變化與治療效果相關(guān)性分析

肖菡 賀春蘭

[摘要] 目的 檢測骨轉(zhuǎn)移癌患者治療前及治療2個月后血清中NTX、BALP的水平，并采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分析骨轉(zhuǎn)移癌患者血清NTX、BALP水平變化與治療療效的相關(guān)性。 方法 收集青海大學(xué)附屬醫(yī)院2018年1月至2019年9月間惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病例（骨轉(zhuǎn)移組）29例，惡性腫瘤無骨轉(zhuǎn)移病例（無骨轉(zhuǎn)移組）15例，采用ELISA法檢測兩組病例治療前及治療2個月后血清中NTX、BALP的表達(dá)水平，統(tǒng)計學(xué)分析處理數(shù)據(jù)。 結(jié)果 骨轉(zhuǎn)移組患者血清NTX、BALP水平明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組（P<0.05）;治療有效組患者治療后血清NTX、BALP水平為[（39.51±8.59）nmol/L，（18.52±2.57）ng/mL]，低于治療前的[（41.95±7.37）nmol/L，（19.22±1.99）ng/mL]（P<0.05）;治療有效組治療前后血清NTX、BALP水平具有相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為r=0.878、0.865。 結(jié)論 骨代謝標(biāo)記物NTX、BALP對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷有一定的臨床意義，其水平變化與治療有一定的相關(guān)性，且兩項指標(biāo)具有良好的一致性。

[關(guān)鍵詞] 惡性腫瘤;骨轉(zhuǎn)移癌;NTX;BALP

[Abstract] Objective To detect NTX and BALP levels in serum of patients with metastatic bone cancer before and two months after treatment， evaluate the efficacy with RECIST1.1 standard， and to analyze the correlation between NTX and BALP levels in serum and the therapeutic effect. Methods This study collected 29 cases of malignant cancer bone metastases （bone metastases group）， and 15 cases of malignant tumors without bone metastases （non-bone metastases group） in Qinghai University Affiliated Hospital between January 2018 and September 2019. The expression of serum NTX and BALP levels before and after two months of treatment was detected by ELISA method. Statistical analysis of data processing was performed. Results The serum levels of NTX and BALP in the bone metastasis group were significantly higher than those in the non-bone metastasis group（P<0.05）. After treatment， serum NTX and BALP levels in the effective group were （[39.51±8.59]nmol/L， [18.52±2.57] ng/mL），lower than that （[41.95±7.37] nmol/L， [19.22±1.99] ng/mL） before treatment（P<0.05）. In the effective group， serum NTX and BALP levels were correlated before and after treatment， and the correlation coefficients r were 0.878 and 0.865， respectively. Conclusion Bone metabolism markers NTX and BALP have specific clinical significance in the diagnosis of malignant tumor bone metastasis， and their level changes are correlated with the treatment. The two indexes have a good consistency.

[Key words] Malignant tumor; Metastatic bone carcinoma; NTX; BALP

骨轉(zhuǎn)移癌是某些原發(fā)于骨組織以外的惡性腫瘤經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至骨組織引起的以骨損害、疼痛為主要表現(xiàn)的疾病，其發(fā)病率僅次于肺及肝轉(zhuǎn)移癌，約占全身轉(zhuǎn)移癌的15%～20%。有報道顯示，在確診的前列腺癌患者中有70%已合并骨轉(zhuǎn)移[1];晚期乳腺癌患者在其病程中所發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率為65%～75%，而27%～50%的晚期乳腺癌患者以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀[2];肺癌在其病程中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%～15%[3]。骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的骨相關(guān)事件嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前臨床診斷骨轉(zhuǎn)移主要依賴影像學(xué)，但影像學(xué)檢查仍存在不足之處。因此，尋找一種經(jīng)濟(jì)的、便捷的骨轉(zhuǎn)移癌檢測指標(biāo)迫在眉睫。骨代謝生物標(biāo)記物可反映骨修復(fù)和破壞程度，目前能反映骨吸收及骨形成的生化指標(biāo)分別為Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽（Amino-terminal telopeptide of type I collage，NTX）和骨堿性磷酸酶（Bone-specific alkaline phosphatase，BALP）[4]。本研究擬通過檢測骨轉(zhuǎn)移癌患者治療前后NTX、BALP水平變化，探索一種簡便、快捷、經(jīng)濟(jì)的能在一定程度上反應(yīng)骨轉(zhuǎn)移代謝相關(guān)變化，并有助于評價療效、估計預(yù)后的骨代謝指標(biāo)。本研究收集我院2018年1月至2019年9月收治的44例惡性腫瘤患者，初步探索骨轉(zhuǎn)移癌患者血清NTX、BALP水平變化與治療療效的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年9月青海大學(xué)附屬醫(yī)院收治的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者（骨轉(zhuǎn)移組）、惡性腫瘤無骨轉(zhuǎn)移患者（無骨轉(zhuǎn)移組），納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①年齡>18歲，經(jīng)病理確診的惡性腫瘤患者，全部病例有可測量的靶病灶;②既往未因骨轉(zhuǎn)移接受過放療或化療;③預(yù)計患者具有≥3個月的生存期;④血清肌酐在44～97 μmol/L（我院生化檢測值）。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①惡性腫瘤;②多發(fā)性骨髓瘤、骨原發(fā)惡性腫瘤或骨良性病變、骨質(zhì)增生患者;③合并任何嚴(yán)重的疾病，可能影響研究的評估。骨轉(zhuǎn)移組29例，男18例，女11例，年齡44～77歲，平均（56.97±8.74）歲;無骨轉(zhuǎn)移組15例，男13例，女2例，年齡39～76歲，平均（56.07±11.65）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。試驗方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

入組患者均按不同瘤種接受標(biāo)準(zhǔn)方案化療2周期（每周期21～28 d，共42～56 d）、必要癌痛治療、雙磷酸鹽骨保護(hù)治療（唑來膦酸，江蘇恒瑞，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041953，批號：200523AJ，規(guī)格：4 mg）。3～4周/次，共2次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[7]評價，完全緩解：CR;部分緩解：PR;疾病穩(wěn)定：SD;疾病進(jìn)展：PD。治療有效組為療效評價CR+PR+SD的患者，治療無效組為療效評價PD的患者。空腹采集入組患者肘靜脈血3 mL，離心分離血清，檢測血清BALP、NTX，具體操作步驟參照試劑盒說明書進(jìn)行。采用ELISA法測定二者的水平，試劑盒購自江萊生物。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0版及GraphPad 8.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料采用（x±s）或[M（P25，P75）]表示，兩組均數(shù)間比較采用兩獨立樣本的t檢驗或兩獨立樣本的秩和檢驗，配對資料采用配對t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清NTX、BALP水平比較

骨轉(zhuǎn)移組和無骨轉(zhuǎn)移組患者血清NTX、BALP水平比較，骨轉(zhuǎn)移組患者血清NTX、BALP水平（治療前、治療2周期后）明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 骨轉(zhuǎn)移組患者治療前后血清NTX、BALP水平比較

骨轉(zhuǎn)移組患者中治療有效組（17例）2周期后血清NTX、BALP水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 骨轉(zhuǎn)移組治療前、后血清NTX、BALP的相關(guān)性

骨轉(zhuǎn)移組患者中治療有效組治療前后血清NTX、BALP水平具有相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為r=0.878、0.865。見圖1～2。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的生物學(xué)行為，隨著癌癥診療的進(jìn)展，患者的生存期延長，骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件發(fā)生的風(fēng)險亦隨之增加。骨轉(zhuǎn)移及其導(dǎo)致的骨相關(guān)事件（疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、惡性高鈣血癥及相關(guān)的放療及手術(shù)）嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存信心，顯著降低治療效果，使其生存期縮短。骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)是緩解疼痛、恢復(fù)功能、預(yù)防或減緩骨相關(guān)事件的發(fā)生，除常規(guī)化療、放療等治療外，還包括雙膦酸鹽藥物的應(yīng)用。不同分子結(jié)構(gòu)的雙磷酸鹽具有不同的作用機制和藥效，但都可以通過破骨細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)吞作用抑制骨吸收，間接抑制腫瘤生長;或通過誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，減輕骨轉(zhuǎn)移和骨破壞的程度[8]。此外，有研究表明，雙磷酸鹽可通過氨基甲酸酯鍵與目前常規(guī)使用的抗腫瘤藥物相偶聯(lián)，在生理條件下形成穩(wěn)定的復(fù)合物到達(dá)骨轉(zhuǎn)移部位，并可降低化療藥物的全身毒性[9]。

因此，早診斷早治療將會極大地改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)今診斷骨轉(zhuǎn)移主要依靠影像學(xué)，但早期無明顯的臨床特征，解剖結(jié)構(gòu)改變不明顯，因此影像學(xué)對骨轉(zhuǎn)移早期診斷有一定的局限性[10]，CT、MRI、PET-CT費用昂貴且不便短時間內(nèi)重復(fù)使用;X線片特異性強，但敏感性低;ECT可較X線檢查早3～6個月發(fā)現(xiàn)骨損傷，但其準(zhǔn)確性、特異性差，易出現(xiàn)假陽性。綜上，影像學(xué)檢查反映骨病變的變化較慢，都不可能在短期內(nèi)對骨轉(zhuǎn)移變化進(jìn)行動態(tài)的連續(xù)性檢測，不便實時對患者進(jìn)行隨訪，制約了對疾病進(jìn)展和療效的監(jiān)測。而骨代謝標(biāo)志物采樣簡便，有較好的抗干擾能力且反應(yīng)靈敏，能在短期內(nèi)觀察骨代謝動態(tài)變化，近年來在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究領(lǐng)域倍受關(guān)注，可作為影像學(xué)檢查外的重要補充，且隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)技術(shù)和方法的快速發(fā)展，其靈敏度和特異性有了很大的提高。

NTX是破骨細(xì)胞溶解骨基質(zhì)后產(chǎn)生的穩(wěn)定特異的終產(chǎn)物，能夠反應(yīng)破骨細(xì)胞的活性，在破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)過程中，膠原纖維可以降解成為NTX、CTX、ICTP、吡啶交聯(lián)等物質(zhì)，其中NTX包含獨特的氨基酸序列，是骨膠原與其他組織型膠原相區(qū)別的重要標(biāo)志，多項研究肯定了其在實體瘤骨轉(zhuǎn)移診斷和療效評價中的作用;BALP是成骨細(xì)胞的表型標(biāo)志物之一，主要由骨質(zhì)分泌，可直接反映成骨細(xì)胞的活性或功能狀況，受非骨質(zhì)病變的影響小，敏感性和特異性相對較高，被認(rèn)為是反應(yīng)骨形成的良好指標(biāo)。在骨轉(zhuǎn)移過程中，骨內(nèi)磷酸鈣大量沉積促使成骨細(xì)胞合成，BALP增多。黃佳祎等[11]研究指出，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者BALP水平升高較影像學(xué)改變早8個月。另有研究[12]顯示，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時，血清BALP、uNTX水平明顯高于正常值，治療后BALP、NTX降低則患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險將會降低50%～70%，而骨相關(guān)事件的發(fā)生率亦減少約70%。

本研究中，骨轉(zhuǎn)移組患者除標(biāo)準(zhǔn)治療外，同時使用唑來磷酸（4 mg）。唑來磷酸是一種雙磷酸鹽類藥物，可通過抑制破骨細(xì)胞活性來誘導(dǎo)其凋亡，還可以通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對礦化骨和軟骨的吸收，同時抑制因腫瘤產(chǎn)生的多種刺激因子誘發(fā)的破骨細(xì)胞活性增加和骨鈣的釋放。破骨細(xì)胞活性增加可顯著溶解骨基質(zhì)，最終產(chǎn)物即為NTX[13]。由上述結(jié)果可知，治療有效組患者血清NTX、BALP下降，除標(biāo)準(zhǔn)治療外，也可能與唑來膦酸較強的抑制骨吸收和潛在的促進(jìn)骨形成作用有關(guān)。本研究中，骨轉(zhuǎn)移組患者血清NTX、BALP水平明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組（P<0.05），此結(jié)果與趙婉婷等[14]、莊小捷等[15]研究結(jié)果相符;治療有效組患者治療后血清NTX、BALP水平低于治療前（P<0.05）;治療有效組治療前后血清NTX、BALP水平具有相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為0.8782、0.8645。本研究結(jié)果表明，骨轉(zhuǎn)移癌患者血清NTX、BALP水平變化與治療療效存在一定的相關(guān)性，兩個指標(biāo)是較早療效判斷及預(yù)測的生物指標(biāo)。且NTX、BALP作為反映骨轉(zhuǎn)移的骨代謝標(biāo)志物具有良好的一致性。本研究樣本量共44例（骨轉(zhuǎn)移組29例，無骨轉(zhuǎn)移組15例），病例數(shù)較少是其主要不足之處，另不同類型原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌發(fā)生、發(fā)展機制可能存在差異及對不同治療藥物的反應(yīng)不同，導(dǎo)致骨代謝標(biāo)志物的表達(dá)水平存在差異，需擴(kuò)大樣本量，對不同瘤種進(jìn)行分層分析，則有可能為臨床工作提供更大的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，血清BALP、NTX是對患者惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷及對治療療效的評價有一定臨床價值的生化標(biāo)志物，二者具有良好的一致性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 邱鏡丹，李榮，王建東，等.唑來膦酸在乳腺癌中抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，36（6）：634-636，643.

[2] 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）[J].中國癌癥雜志，2017， 27（9）：695-759.

[3] Hernandez RK，Wade SW，Reich A，et al.Incidence of bone metastases in patients with solid tumors：Analysis of oncology electronic medicalrecords in the United States[J].BMC Cancer，2018，18（1）：44.

[4] Johansen JS，Brasso K，Iversen P，et al.Changes of biochemical markers of bone turnover and YKL-40 following hormonal treatment for metastatic prostate cancer are related to survival[J].Clin Cancer Res，2007，13（11）：3244-3249.

[5] 胡曉曄，鄒青峰，金川，等.uNTX、sICTP及sBALP表達(dá)在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的臨床意義[J].實用癌癥雜志，2010，25（3）：258-262.

[6] 陳雪，李秋菊，楊利麗，等.卵巢癌骨轉(zhuǎn)移患者的血清β-CTx、N-MID 和β-Crosslaps 表達(dá)水平及臨床意義[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（2）：207-209.

[7] Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evalu-ation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline（version1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[8] 林勤劍.雙磷酸鹽及其功能化藥物在骨轉(zhuǎn)移診斷和治療中的研究進(jìn)展[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2018，34（2）：172-178.

[9] Schott S，Vallet S，Tower RJ，et al.In vitro and in vivo toxicity of 5-FdU-alendronate，a novel cytotoxic bone-seeking duplex drug against bone metastasis[J].Invest New Drugs，2015，33（4）：816-826.

[10] 劉海燕，陳傳濤，張兆凱，等.螺旋CT多期掃描對肺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的診斷價值研究[J].中國CT和MRI雜志，2017，15（11）：5-7.

[11] 黃佳祎，郭丹.抑制硬化蛋白基因表達(dá)有利于誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的分化：體外乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，37（8）：1035-1039.

[12] 張作艷，關(guān)泉林，趙達(dá).骨代謝標(biāo)記物在實體瘤骨轉(zhuǎn)移診治中的臨床意義[J].實用癌癥雜志，2013，28（5）：486-488.

[13] Benett D，Burton AW，F(xiàn)ishman S，et al.Efficacy of flurbipro-fen axetil for treatment of break-through pain in patients with metastatic bone cancer pain[J].Chinese Journal Anesthesiology，2013，33（8）：913-916.

[14] 趙婉婷，莊岳鵬，敖海燕.BALP、CA125和NSE在肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷和療效評價中的價值[J].腫瘤學(xué)雜志，2019， 25（11）：1016-1018.

[15] 莊小捷，熊鄢蘭，付華珍.肺癌骨轉(zhuǎn)移患者檢測血清Ⅰ型膠原交聯(lián)N-端肽以及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的臨床意義[J].實驗與檢驗醫(yī)學(xué)，2018，36（1）：25-26.

（收稿日期：2020-09-28）