基于腦-腸軸理論觀察解郁1號方聯合大黃膏敷臍治療腦卒中后抑郁的臨床效果

吳志敏 趙娜 胡萬華

[摘要] 目的 基于腦-腸軸理論探討解郁1號方聯合大黃膏敷臍治療腦卒中后抑郁（PSD）的臨床效果及作用機制。方法 選取2016年12月至2017年12月我院神經內科住院患者100例隨機單盲法分成兩組，每組各50例。兩組患者均進行常規西藥及解郁1號方內服治療，試驗組加用大黃膏敷臍治療。分別采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、中國卒中量表（CSS）對兩組PSD患者抑郁情況及神經功能情況進行評價，兩組患者治療前、治療后2周、4周和第8周分別評價1次;治療前、治療后4周檢測兩組患者血清中5-HT、NE水平。 結果 試驗組患者治療的總有效率為91.11%，對照組為78.26%，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療后4周和第8周隨訪，試驗組HAMD、CSS評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后4周兩組5-HT和NE水平均較治療前明顯提高，差異均有統計學意義（P<0.05），且試驗組治療后4周5-HT和NE水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論 解郁1號方聯合大黃膏敷臍治療PSD的臨床療效顯著，其機制可能與上調5-HT、NE的表達有關。

[關鍵詞] 解郁1號方;大黃膏敷臍;腦-腸軸;腦卒中后抑郁

[Abstract] Objective To explore the clinical effect and mechanism of Jieyu No. 1 Recipe combined with umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment in the treatment of post-stroke depression（PSD） based on the theory of brain-gut axis. Methods From December 2016 to December 2017， 100 inpatients in the department of neurology were randomly divided into two groups based on the single-blinded method， with 50 patients in each group. Both groups of patients were orally given conventional western medicine and Jieyu No. 1 Recipe. The experimental group was further given umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment for treatment. The Hamilton Depression Scale（HAMD） and the Chinese Stroke Scale（CSS） were used to evaluate the depression and neurological impairment of PSD patients; two groups of patients were evaluated once before treatment， and at 2， 4 and 8 weeks after treatment; the levels of serum 5-hydroxytryptamine（5-HT） and norepinephrine （NE） in the patients were measured before treatment and 4 weeks after treatment. Results The total effective rate of treatment in the experimental group was 91.11%， and that in the control group was 78.26%. The difference was statistically significant（P<0.05）. According to the follow-up visits at 4 weeks and 8 weeks after treatment， the HAMD and CSS scores in the experimental group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the expression levels of 5-HT and NE were significantly higher than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of 5-HT and NE in the experimental group after 4 weeks of treatment were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Jieyu No. 1 Recipe combined with umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment has a significant clinical effect on PSD， and its mechanism may be related to the up-regulation of 5-HT and NE expression.

[Key words] Jieyu No. 1 Recipe; Umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment; Brain-gut axis; Post-stroke depression

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是急性腦血管病發生后較常見的精神癥狀之一，以卒中后情緒低落、興趣下降為特點的心境障礙，PSD與卒中不良預后密切相關，嚴重影響卒中患者的神經功能恢復，降低生活質量，延長住院時間及增加診療費用，甚至提升卒中的致殘率及死亡率。在卒中發生后最初3個月內卒中后抑郁的患病率約為27.3%[1]。卒中后患者極易導致胃腸功能障礙，其中以結腸動力下降導致大便難解為最主要臨床表現，卒中后便秘占整個卒中人群發生率的30%～60%[2]，卒中后1個月內的便秘發生率約為55%，與致殘高度相關，中、重度卒中在發病3個月內便秘的存在強烈提示預后不良[3]。本研究從現代醫學中PSD發生的機制出發，基于腦-腸軸之“腦病治腸”理論，觀察中藥解郁1號方聯合大黃膏敷臍治療PSD患者的客觀臨床療效指標及評價其安全性，為PSD患者預防和治療探索中西醫結合新思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月至2017年12月在溫州市中醫院神經內科住院的100例PSD患者，采用隨機數字表法分為試驗組與對照組，每組各50例。兩組患者的性別、年齡、病程、急性卒中類型、病灶體積和病情輕重等參數進行比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準? 西醫診斷標準：參照2016年中國醫師協會制定的《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》[4]，采用癥狀學的診斷與抑郁評估量表的評分相結合的診斷模式。中醫診斷標準：參照《中醫病癥診斷療效標準》的卒中后抑郁-痰瘀互結證[5]。主癥一：半身不遂，口舌歪斜，舌強言謇，偏身麻木;主癥二：精神抑郁，神倦易疲，善恐易驚，易怒善哭，驚恐多疑，自責自罪。次癥：胸脅脹悶不舒，噯氣頻作;或兼見表情淡漠，喃喃自語;或兼見神疲乏力，肢體偏枯;舌質紫暗或暗淡，苔白或滑，脈沉細。主癥必須具備2項，次癥必須具備1項再結合舌脈象即可診斷。

1.2.2 納入標準? ①兩組病例均符合西醫、中醫診斷標準及主次癥;②年齡18～75歲，經漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）測試，總分在7分以上、24分以下的輕、中度抑郁患者[6]，且生命體征穩定;③在入院時通過頭顱影像學檢查（頭顱CT/MRI）明確診斷;④發病至就診時間在14 d內;⑤近8周內未服用可影響試驗結果的藥物;⑥患者及其家屬自愿并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準? ①合并其他系統危、重癥疾病者;②合并有腦腫瘤、腦外傷、顱內感染等其他神經系統疾病者;③合并有精神病史或酗酒、吸毒、藥物濫用等特殊病史者;④合并有活動、認知、交流等功能障礙者;⑤既往有中藥等藥物過敏史者。

1.2.4? 剔除及脫落標準? （1）不歸屬于納入標準者;（2）自行退出及未按試驗要求完成4周治療及第8周隨訪;所收集的臨床數據指標不完整或有誤，導致臨床療效及安全性判讀受到影響者;（3）研究過程中發生嚴重不良事件或繼發其他疾病者。

1.3 方法

參考《2015中國腦卒中一級預防指導規范》[7]和《2014中國腦出血診療指南》[8]給予兩組患者臨床內科藥物保守治療，包括抗血小板聚集、調脂、護胃、清除氧自由基、調控血壓血糖、抗腦水腫和腦保護劑等治療。對照組予服用解郁1號方，包括柴胡、醋香附、川芎、郁金、枳實、當歸、芍藥、茯神、橘紅、姜半夏、石菖蒲和甘草，所用中藥出自浙江中醫藥大學中藥飲片有限公司，每貼湯劑均由我院中藥室統一煎制成100 mL藥湯2袋，2周為1個療程，共服用2個療程。服用方法：早晚飯后半小時各溫服100 mL。試驗組在解郁1號方基礎上加用大黃膏敷臍。具體方法：大黃粉用適量75%酒精、蜂蜜調勻，每次取10 g外敷臍部，紗布固定，持續6 h后更換，隔日1次，由經過培訓的護士操作，并觀察患者的生命體征、腹瀉及局部皮膚情況等。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 療效判定標準? 抑郁改善療效采用HAMD減分率評價[9]，HAMD減分率=（治療前HAMD評分-治療后HAMD評分）/治療前HAMD評分×100%。臨床痊愈：HAMD減分率≥75%;顯效：HAMD減分率為50%～74%;有效：HAMD減分率為25%～49%;無效：HAMD減分率為<25%。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4.2 抑郁情況評價? 評分采用HAMD量表進行評定[6]，主要包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難等17項，總分<7分為正常，總分7～16分為輕度抑郁，總分17～24分為中度抑郁，總分>24分為重度抑郁。神經功能評價：運用中國卒中量表（CSS）對研究對象急性卒中后神經功能情況進行評價[10]，包括意識狀態、雙目凝視、中樞性面癱、語言交流、上下肢活動等8項內容，分值為0～45分，分值越高說明患者臨床神經功能障礙越嚴重。

本研究采用ELISA法檢測血清5-HT、NE，使用的試劑盒均來自上海西唐生物科技有限公司，試劑盒操作方法按照說明書進行。兩組患者療程均為4周，在治療前、治療后2周、4周進行臨床評價，第8周進行隨訪評價。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內不同時間點比較采用重復測量方差分析;計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

試驗組45例最終完成試驗，對照組46例最終完成試驗。試驗組完成率為90.00%，對照組完成率為92.00%，組間比較差異無統計學意義（χ2=0.406，P>0.05）;試驗組患者總有效率為91.11%，明顯高于對照組的78.26%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后HAMD、CSS評分比較

兩組患者經治療后4周和第8周隨訪HAMD、CSS評分較治療前均有降低，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后4周和第8周隨訪，試驗組HAMD、CSS評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3～4。

2.3 兩組患者治療前、治療后4周5-HT及NE指標比較

治療后4周兩組5-HT、NE水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組治療前5-HT、NE水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），治療后4周試驗組5-HT、NE水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.4兩組患者出現不良反應及脫落情況比較

在整個臨床試驗過程中，兩組患者均未出現藥物嚴重不良反應事件;試驗組脫落5例（10.00%），對照組脫落4例（8.00%），組間比較差異無統計學意義（χ2=0.406，P>0.05）。

3 討論

卒中后抑郁根據其癥狀，祖國醫學稱之為“中風病”“郁病”范疇。早在《內經》時期，醫家就已經認識到情志病與胃腸道具有密切聯系，腦與腸在病理生理上相互聯系緊密。胃腸功能統屬于脾臟，中醫藏象理論有五臟藏神之說，《素問·宣明五氣篇》《靈樞·本神》等指出“心藏神、肝藏魂、肺藏魄、脾藏意、腎藏志。”脾藏意，主思，意、思是人類所具有的高級精神、意識、思維活動，其與脾胃功能強弱有著密切的聯系。張景岳在《景岳全書》中提出了郁證既可因郁致病，又可因病致郁，卒中后抑郁即屬因病致郁[11]。原文中道：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也，至若情志之郁，則總由于心，此因郁致病也”“郁者，結聚不得發越也，當升不升，當降不降，當變化不得變化，故傳導失常而郁病作矣。大抵諸病多有兼郁者，或郁久而生病，或病久而生郁，或用藥雜亂而成郁，故凡并必參治郁”。卒中后抑郁即屬因病致郁。

現代醫學對腦-腸軸進行深入研究，發現腦-腸軸是將認知和情感中樞與神經內分泌、腸神經系統和免疫系統聯系起來的雙向通路，其將各個因素之間的聯系和作用結合，通過視覺、聽覺和嗅覺等刺激人的思想和情感，進而影響胃腸感覺、運動、分泌和炎癥[12];同時內臟活動也反作用于中樞的感覺、情緒和行為[13]。大腦與腸道存在以腦-腸軸為通路的雙向調節方式，其通過腦-腸軸之間的雙向環路進行腦、腸功能調節，將胃腸道與中樞神經系統連接起來的神經-內分泌網絡，形成腦腸互動[14-15]。由此引申，卒中后腦-腸軸破壞，繼發的炎癥反應是造成神經功能損傷的重要原因，調節腸道功能和微生物群能通過多種機制影響神經肽及腦腸肽水平，并起到抗炎作用，是“腦病治腸”論治中風的潛在作用機制[16]。

PSD發生可能與5-HT及NE神經遞質水平下降有關[17]。急性腦卒中后抑郁的發病機制是由于病變破壞去甲腎上腺素能神經元和5-HT能神經元及其通路（去甲腎上腺素能和5-HT能神經元胞體位于腦干，其軸突通過丘腦及基底節到達大腦皮層），使以上兩種神經遞質水平降低，引發抑郁癥狀[18]。本研究結果顯示，解郁1號方聯合大黃膏敷臍治療腦卒中后抑郁與單純中藥治療比較，治療后血清5-HT、NE水平及治療后4周和第8周的HAMD評分、CSS評分均有顯著改善，且療效更優，提示血清5-HT、NE表達的水平可以為PSD患者臨床預防與治療提供客觀依據[19-20]。

綜上所述，“腦病治腸”是基于整體觀念治療卒中后抑郁的重要體現，腦-腸軸理論是中醫藥論治卒中后抑郁的重要理念。本研究發現PSD患者血清中5-HT、NE水平的提升程度越高，臨床抑郁情況、神經功能評分改善越明顯。解郁1號方聯合大黃膏敷臍治療卒中后抑郁患者臨床療效確切，能顯著改善其抑郁情況和神經功能恢復，值得進一步推廣。

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（收稿日期：2020-02-25）