罕見廣泛侵襲性氣管支氣管曲霉菌病診治體會并文獻復習

于海容，鄧 希，權 帥，陳昌秀，徐 靜，張 柳，劉 歡，趙日光

0 引 言

自然界中曲霉菌與人類共存，當宿主免疫功能低下、解剖缺陷等情況下，曲霉菌可引起多器官臨床表現，嚴重者可危及生命。曲霉菌最常侵犯肺實質,但呼吸道少見，侵襲性氣管支氣管曲霉菌病(invasive tracheobronchial aspergillosis, ITBA)是一種相當少見的曲霉菌相關性肺部疾病，僅在小部分患者中單獨存在或合并侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)，或發生于IPA早期。從2015年1月截止到2020年1月，在萬方數據庫以 “侵襲性氣管支氣管曲霉菌病(曲霉病)/侵襲性氣道曲霉菌病”為檢索詞，文獻約15篇,病例報道更少；在PubMed數據庫檢索“invasive tracheobronchial aspergillosis”,檢索到相關英文文獻61篇。我院曾收治1例從事木工工作的糖尿病并發ITBA患者，曲霉菌侵犯氣管、主支氣管、段支氣管及其分支，范圍之廣、程度之重更是罕見。現報道該例ITBA的發生發展、臨床表現及診治體會，并對國內外文獻進行復習，提高臨床認識。

1 資料與方法

1.1 病例介紹患者，男，58歲，因“咳嗽、發熱5 d，咯血1 d”于2017年8月28日入院，體溫最高38.3 ℃，外院治療效果差，X線片提示雙肺炎癥，擬咯血原因待查收入科。既往糖尿病、先天性腎臟發育不良病史，從事木工工作30余年，無煙酒嗜好。入科查體：T 38.1 ℃，BP 120/85 mmHg，P 94次/min，R 23次/min，身高165 cm，體重約46 kg，神清、精神差，扶入病房，口唇無紫紺，胸廓無畸形，雙肺聽診呼吸音粗，雙下肺可聞及散在細濕羅音，心臟聽診未聞及雜音。其他系統查體無異常。輔助檢查：血常規：白細胞(WBC)14.63×109/L、中性粒細胞(N)86%。初步診斷：1.咯血原因待查？2.糖尿病。

1.2 診療過程

1.2.1 初診方案入科后胸部CT(8月28日)提示：兩肺多發高密度影(兩肺下葉為著)，考慮炎癥。給予哌拉西林他唑巴坦鈉2.5 g 靜脈滴注 2/d聯合左氧氟沙星注射液0.4 g靜脈滴注 1/d，治療參考文獻[1]，止咳祛痰等對癥處理。

1.2.2 治療調整患者持續發熱，體溫最高38.5 ℃，大量黃膿痰，痰中少量鮮紅色血，氣喘加重，一般狀況差。此時查體肺部可聞及顯著哮鳴音及濕羅音。復查血常規:WBC 46.13×109/L、N 97.5%、HGB 147 g/L、PLT 373×109/L，CRP 78.4 mg/L，降鈣素原0.43 ng/mL，1，3-β-D 葡聚糖檢測(G試驗)：228.9 pg/mL(陽性>100 pg/mL)。半乳甘 露 聚 糖 抗 原 檢 測(GM試驗)陰性。痰培養提示：曲霉菌生長。結核感染T細胞正常。9月4日復查胸部CT：兩肺炎癥病灶范圍擴大，病灶沿支氣管分布、周圍滲出明顯，支氣管壁增厚。考慮影像學進展迅速，臨床癥狀惡化，治療上調整為亞胺培南西司他丁鈉1 g靜脈滴注1/8 h，頭孢哌酮舒巴坦鈉3 g靜脈滴注1/12 h，伏立康唑片100 mg口服2/d，首劑加倍。并建議行氣管鏡檢查，家屬因多種原因未同意。治療調整后患者體溫波動在36.6～37.8 ℃，多次痰培養提示：曲霉菌生長。生化：白蛋白23.9 g/L,與攝入不足及消耗有關，給予人血白蛋白加強營養支持。

患者一般狀況較差，9月12日支氣管鏡檢查示：氣管、主支氣管、段支氣管及其分支廣泛附著大量黃白色拉絲樣物質浸潤,黏膜明顯凹凸不平，部分呈“鋪路石”表現，氣管內可見大量偽膜、壞死物,見圖1。支氣管肺泡灌洗液(BALF)：曲霉菌生長。BALF細菌培養：嗜麥芽黃單胞菌，敏感:左氧氟沙星、磺胺。黏膜活檢提示：符合曲霉菌病伴潰瘍形成，見圖2。綜合分析患者臨床表現、氣道高反應性、鏡下提示曲霉菌浸潤面積大、范圍廣、程度重，整體狀況差，參考美國感染病學會對IPA診療指南再次調整治療方案：卡泊芬凈注射液50 mg 靜脈滴注 1/d(首劑70 mg)聯合伏立康唑片抗真菌，調整左氧氟沙星注射液0.4 g靜脈滴注1/d，同時口服潑尼松片30 mg 1/d抑制炎性介質的釋放、減輕氣道高反應性。但由于患者口服激素后胃腸道反應明顯，服用3 d后停用，臨時予以小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注。期間監測各項實驗室指標，給予保護器官功能、營養支持等對癥處理。

2 結 果

綜合治療后患者臨床癥狀減輕，體溫下降，波動在36.3～37.7 ℃。9月21日再次氣管鏡檢查：鏡下所見氣道內黃白色拉絲樣物質浸潤減輕，支氣管黏膜增厚，見圖3。鏡下應用毛刷、沖洗等方式進行氣道內清理，給予等滲鹽水40 mL+伏立康唑注射液0.2 g局部注藥治療，過程順利。經積極治療后患者體溫逐漸正常，因經濟原因于9月27日要求出院，出院后堅持服用伏立康唑，并定期隨訪，隨訪4月余后患者因疾病惡化未就醫，當地死亡。

圖1 侵襲性氣管支氣管曲霉菌病氣管鏡檢查(治療前)

圖示曲霉菌伴潰瘍，少許炎性細胞圖2 侵襲性氣管支氣管曲霉菌病支氣管黏膜組織活檢(HE ×100)

圖3 侵襲性氣管支氣管曲霉菌病氣管鏡檢查(治療后)

3 討 論

曲霉菌屬的感染是通過吸入孢子發生，煙曲霉是生長最快的曲霉能有效地穿透肺部，更好地粘附于呼吸道[2]。IPA是一種少見但危及生命的感染，尤其是長期中性粒細胞減少癥、接受過器官或骨髓移植患者、大劑量皮質類固醇患者[3-4]。但有學者研究，約10.4%非粒缺人群無明確IPA相關基礎疾病及危險因素，這類人群可能存在潛在免疫缺陷[5]。ITBA與支氣管樹的孤立性侵襲有關，大多數情況下，它類似于支氣管肺炎[6]。它有一些非特異性癥狀，如咳嗽、呼吸困難、對抗生素無反應的發熱和咯血。無實質性病變的ITBA相對少見，在IPA病例中觀察到<10%，免疫抑制狀態導致特異性IgG較低[7]。本例報道中宿主為糖尿病木工患者，我們有理由懷疑其基礎疾病導致免疫功能下降，長期從事木工作業，接觸潮濕木制品后吸入曲霉菌孢子繼而引起嚴重的氣道侵襲損害。

3.1 診斷ITBA導致支氣管周圍區域的侵襲，組織學可見曲霉菌有機體深入氣道基底膜和緊鄰的肺實質，氣道上皮表面有潰瘍，伴有嚴重的黏膜下炎癥。CT表現通常無特異性，可有氣管或支氣管壁增厚。也可表現為過敏性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)，阻塞性肺不張引起的雙側支氣管和支氣管擴張、大面積粘液嵌塞和彌漫性下葉實變[8]。本例患者初始胸部CT無典型表現，伴隨疾病迅速惡化，表現為廣泛支氣管壁增厚及周圍滲出，氣管鏡顯示“偽膜樣”物質彌漫性嚴重浸潤，病理結果提示曲霉菌病伴潰瘍形成，為明確診斷提供依據。

由于CT掃描存在非特異性，不能僅憑影像學特征來診斷這種特殊疾病。而臨床樣本培養陽性結果是傳統IPA的診斷方法[9]。1，3-β-D葡聚糖檢測對早期真菌感染具有積極意義[10]。本例血清G試驗陽性，GM試驗陰性，多次痰培養提示曲霉菌生長，BALF中曲霉菌陽性，同樣為臨床診斷提供依據。對于ITBA，支氣管鏡檢查除了提供微生物樣本外，是明確支氣管內感染的一種有效方法。在最可行的時候建議盡早診斷并保持氣道通暢[11-12]。因此，對免疫功能低下的個體，即使放射學檢查結果無典型表現，也應進行支氣管鏡檢查及標本檢驗。早期發現曲霉菌管腔內生長，有助于這些患者的治療和預防并發癥的發生。

3.2 治療ITBA的嚴重程度評分、死亡率、血清和BALF半乳甘露聚糖和β-D葡聚糖水平高于無氣管支氣管病變患者。重癥監護病房(ICU)合并肺曲霉菌病患者，應通過支氣管鏡檢查對ITBA進行系統研究[13]。雖然在組織病理學上證實菌絲侵襲是目前診斷的金標準，但曲霉菌培養陽性和特征性放射學表現足以開始抗真菌治療。手術是局部疾病和大咯血的一種選擇。伏立康唑是推薦的一線治療，其次是兩性霉素B和泊沙康唑，棘白菌素類是補救治療的有效藥物(單用或聯合用藥)，但不推薦其單藥初始治療。根據免疫抑制的程度、涉及的區域和對治療的臨床反應，美國感染病學會(IDSA)建議對IPA進行至少6～12周的抗真菌治療[14]。Kanai等[15]報道1例ITBA患者進行了56 d的抗真菌藥物治療，并因患者食欲不振而多次更換抗真菌藥物，在證實支氣管潰瘍改善和曲霉菌消失后隨即終止。因此對于ITBA應遵循個體化治療原則，本例患者免疫力低下，疾病惡化迅猛，伏立康唑聯合卡泊芬凈加強抗真菌，同時探索氣道內局部注入伏立康唑的方式減輕氣道內曲霉菌的侵襲，獲得了一定的臨床療效。我們的診治體會是，對于此類侵襲范圍十分廣泛、程度嚴重的ITBA患者，早期的氣道清理同全身應用抗真菌藥物一樣尤為重要，可明顯減輕氣道阻塞。而最終患者因經濟原因出院后無法繼續行氣管鏡氣道清理輔助治療，不慎受涼后再次誘發疾病加重而最終死亡。

ITBA發病少見，影像學缺乏特異性,對于免疫功能受損患者臨床醫師應提高警惕，及時行氣管鏡檢查明確病情，以免誤診及延誤診治。對于確診患者，早期應用抗真菌藥物尤為重要，而對于氣道侵襲嚴重的病變建議進行氣道清理。綜上，對于ITBA應綜合分析不同患者不同情況進行個體化診治，提高患者的臨床療效。