系統性紅斑狼瘡早期腎損傷診斷及危險因素分析

胥興麗，王仁峰

(1.青島市市立醫院 檢驗科，山東 青島266000；2.青島市婦女兒童醫院 檢驗科，山東 青島266000)

系統性紅斑狼瘡(SLE)好發于兒童和中青年女性，臨床表現多樣，常累及多個組織器官，以腎損害為最常見，病死率較高[1-2]。有研究表明，約有90%的SLE患者腎臟都存在不同程度的損害，可進一步發展成狼瘡性腎炎(LN)，其中25.0%左右的LN患者最終發展成尿毒癥[3]。盡管目前免疫抑制治療已經取得了一定的進展，但合并有嚴重腎臟損傷的SLE患者的5年生存率仍然很低[4]。目前判斷腎功能損害及嚴重程度仍以腎組織活檢為金指標[5]，但其為有創性檢查方法，給腎損害早期診斷及病情觀察帶來困難。本文對SLE患者及同期健康體檢者幾種血清指標聯合檢測，探討其在SLE患者早期腎損害中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年1月至2019年12月入住青島市市立醫院，根據2010年中華醫學會風濕病學分會頒布的《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[6]的標準要求確診的系統性紅斑狼瘡初診患者為觀察組，共計377例，其中男性38例，(38.0±17.5)歲；女性339例，(38.8±13.3)歲。選擇同一時期入院體檢健康人群為對照組，共計235例，男性81例，年齡(42.6±9.1)歲，女性154例，年齡(41.5±10.9)歲。兩組研究對象均排除合并自身免疫性疾病、原發性腎小球疾病、高血壓病、糖尿病、腫瘤、血液系統疾病、藥物性腎損害、肌肉代謝性疾病及泌尿系感染等其他影響腎臟功能的炎癥性疾病，女性患者同時排除妊娠狀態。依據多次尿蛋白水平將患者分為腎功能正常組(尿蛋白陰性，223例)、腎功能異常組(尿蛋白+～++，102例)、腎功能損害組(尿蛋白+++，52例)[6]。本研究遵守國際協調理事會臨床試驗規范和赫爾辛基宣言，通過了醫院臨床研究倫理委員會的批準。

1.2 方法所有檢測項目均采集觀察組及對照組人群清晨空腹血進行。血清免疫球蛋白(Ig)IgG、IgA、IgM，補體C3、C4，采用西門子全自動特定蛋白儀BNII進行檢測；血清胱抑素C(Cys-C)、β2微球蛋白(β2-MG)、肌酐(Cr)、血尿酸(UA)、白蛋白/球蛋白比值(A/G)，采用貝克曼AU5831全自動生化分析儀進行檢測；紅細胞(RBC)、血紅蛋白(HB)、紅細胞分布寬度(RDW)采用Sysmex XN1000全血細胞計數儀進行檢測。所有操作均按照儀器及試劑標準操作規程(SOP)進行。

2 結果

2.1 系統性紅斑狼瘡患者與對照組人群各指標差異分析統計結果顯示，IgG、IgA、C3、C4、Cys-C、β2-MG、UA、A/G、RBC、HB、RDW水平在觀察組與對照組人群中存在顯著性差異，觀察組RBC、HB、C3、C4、A/G水平顯著低于對照組，而其他指標顯著高于對照組。結果見表1。

2.2 系統性紅斑狼瘡患者各指標差異分析根據患者尿蛋白情況，將SLE患者分為尿蛋白陰性組、尿蛋白陽性組，統計結果顯示RBC、HB、IgA、IgG、C3、A/G水平在尿蛋白陽性組較陰性組患者顯著降低，而RDW、Cys-C、β2-MG、UA水平則明顯升高。各指標差異性分析見表2。

表1 觀察組患者與對照組人群各指標差異分析

表2 SLE患者各指標水平差異性分析

2.3 不同程度腎損傷SLE患者各指標差異分析統計結果顯示，β2-MG、Cys-C、UA在各組表達水平均存在顯著性差異；RBC、IgG在腎功能損害組較其他兩組均有顯著性差異；HB、C3、A/G在腎功能損害組與腎功能正常組存在顯著性差異；RDW、IgA水平在各組均無統計學差異。不同程度腎損傷SLE患者各指標差異分析見圖1。

2.4 SLE患者腎臟損傷危險因素分析對SLE患者RBC、HB、IgG、C3、UA、A/G水平與腎臟損傷相關性進行分析，Logistic回歸分析結果顯示IgG(OR：0.821,95%CI：0.751-0.898)，C3(OR：0.276,95%CI：0.077-0.990)，A/G(OR：0.207，95%CI：0.052-0.826)，UA(OR:1.379,95%CI：1.160-1.640)水平是系統性紅斑狼瘡患者腎損害獨立危險因素，結果見表3。

注：1a-1j分別為腎功能正常組、異常組、損害組RBC、HB、RDW、IgA、IgG、C3、β2-MG、Cys-C、UA、A/G表達水平；“***”：P<0.01

表3 SLE患者腎損傷危險因素分析

3 討論

系統性紅斑狼瘡是一種累及多器官的慢性自身免疫性疾病，腎臟是其主要的靶器官,若不及時發現及合理治療，會逐漸發展為不可逆腎損害，最終危及患者生命安全。提高SLE患者早期腎損傷臨床診斷準確率，探討SLE患者腎臟損害危險因素，對于改善臨床治療效果有非常重要的意義，而實驗室指標在SLE早期腎損傷患者診斷中較常用[7-8]。

本文對377例系統性紅斑狼瘡患者相關臨床檢驗結果分析顯示，觀察組患者的RBC、HB、C3、C4、A/G水平明顯低于對照組(P<0.01)，RDW、IgA、IgG、β2-MG、Cys-C、UA水平明顯高于對照組(P<0.01)，而IgM、Cr水平在兩組之間無明顯差異，這一結果與之前相關報道相似[9]。進一步對不同程度腎損傷患者研究顯示，β2-MG、Cys-C、UA水平在腎功能正常組、腎功能異常組、腎功能損害組依次上升，各組表達水平均存在顯著性差異；RBC、IgG水平在腎功能損害組較其他兩組顯著下降；腎功能損害組患者HB、C3、A/G較腎功能正常組明顯降低。系統性紅斑狼瘡患者腎損傷危險因素研究相對較少，因此將RBC、HB、IgG、C3、UA、A/G水平納入Logistic多因素回歸分析體系，探討SLE患者腎損傷危險因素。研究結果顯示，UA水平升高，IgG、C3、A/G水平下降是SLE患者腎損傷的獨立危險因素。

補體是非特異性免疫中極為重要的組成部分之一，發揮調理吞噬、裂解細胞、介導炎癥、免疫調節和清除免疫復合物等多種生物學效應。免疫球蛋白是一組具有抗體活性和抗體樣結構的球蛋白，是反映體液免疫功能的一組重要指標，具有激活補體、親和細胞而導致吞噬及免疫炎癥等一系列生物學效應的作用。本研究結果顯示，SLE患者血清補體C3水平明顯低于對照組人群，隨著補體C3的降低，SLE患者罹患腎損傷的風險增加(β=-1.287,Waldχ2=3.902,OR:0.276,95% CI:0.077-0.990,P=0.048)，腎功能損害組SLE患者C3水平較腎功能正常組降低更加明顯(P<0.01)，表明SLE患者體內補體系統被激活，C3因參與機體防御而被消耗，補體系統過度激活后,膜攻擊復合物發揮溶解細胞效應更加明顯，進而更易導致腎損傷[10]。這一現象也在IgG中發現：盡管SLE患者IgG水平明顯高于對照組人群，但進一步研究顯示，腎功能損害組患者IgG水平明顯低于腎功能正常組和腎功能異常組患者(P<0.01)，同時回歸分析顯示，IgG降低也作為獨立危險因素參與SLE患者腎損傷(β=-0.197,Waldχ2=18.576,OR:0.821,95% CI:0.751-0.898,P=0.000)，這表明免疫球蛋白與自身抗原大量結合形成免疫復合物，沉積于腎臟組織，進而導致補體大量激活，造成腎損傷。

UA是嘌呤代謝的終末產物，經由腎臟及腸道排出體外，尿酸被認為是某些疾病(如代謝綜合征，高血壓和腎臟疾病)發病機理中的關鍵分子，因為它是由受損細胞產生并促進免疫炎癥反應[11]。本研究顯示，不同程度腎損傷的SLE患者血清UA水平差異明顯，組間比較均存在明顯統計學意義(P<0.01)，進一步Logistic回歸分析顯示，UA升高是SLE患者腎損傷獨立危險因素，這一結果與之前相關研究結論一致[12]。UA的作用可能與其促進腎臟炎癥途徑的活化以及自身抗體的形成和沉積，從而導致腎小球濾過率降低有關，這種關聯的其他潛在機制包括尿酸鹽轉運蛋白多態性、代謝綜合征等其他與腎臟排泄減少相關的情況[11]。此外，本研究發現血清白蛋白/球蛋白比值(A/G)降低也是患者腎損傷獨立危險因子，這可能與患者體內白蛋白水平降低有關[13]。

Cys-C由機體有核細胞產生，參與細胞內肽和蛋白質的代謝調節，其與β2-MG均可以自由通過腎小球濾膜，幾乎全部在腎小管被吸收分解代謝。當腎功能有輕度或早期損害時，血液循環中Cys-C、β2-MG水平明顯增加，是近年來反映腎功能早期損害較為理想的指標。本研究結果顯示，Cys-C、β2-MG表達水平在不同程度腎損傷患者均呈上升趨勢，各組間比較均存在明顯統計學差異(P<0.01)，表明Cys-C、β2-M對腎臟早期損害具有很好的預測作用，這一結果與之前研究結果相似[14-15]。

綜上所述，本研究發現血清IgG、C3、A/G水平下降，UA水平升高是SLE患者腎損傷獨立危險因素，聯合檢測Cys-C、β2-MG及以上指標對診斷患者腎臟早期損害、病情進展判斷以及治療預后觀察提供可靠實驗室依據。由于本文未對SLE患者自身抗體情況進行探討，因此存在一定局限性，有待大樣本的進一步研究，為臨床診斷、治療決策提供更全面的實驗室支持。