吸煙導致紅細胞分布寬度改變與慢性阻塞性肺疾病的相關研究進展

王新桐，車春莉

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 呼吸內科， 黑龍江 哈爾濱150000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以呼吸道癥狀為主的呼吸系統疾病，是全球第三大死亡原因[1]。主要特征為持續且漸進性發展的氣流受限，通常是由于長期吸入有毒顆粒或氣體引起的慢性氣道炎癥性疾病[1-2]。吸煙是慢性阻塞性肺疾病發病最重要的環境危險因素，煙草中的有毒物質可加劇慢性阻塞性肺疾病氣道炎性改變[2-3]。紅細胞分布寬度(RDW)作為紅細胞體積異質性的參數[4]，可以預測慢性阻塞性肺疾病病情嚴重程度以及死亡率，吸煙對紅細胞分布寬度會產生一定影響，本文將圍繞吸煙導致紅細胞分布寬度改變以及紅細胞分布寬度與慢性阻塞性肺疾病的相關研究進展進行綜述。

1 紅細胞分布寬度的概述

RDW是全血細胞計數的組成部分，是紅細胞體積異質性的參數[4]，RDW異常增高提示紅細胞功能異常、紅細胞破壞增加或紅細胞壽命縮短[4]，且數值越高，表明存在某種病理改變可能性越大。該參數通常用于貧血的鑒別診斷與分類，近來有研究顯示RDW與慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓、肺栓塞、肺心病、右心室功能不全、心力衰竭、腦卒中等疾病的嚴重程度、預后以及死亡率相關[5-6]。Hu G-P[7]、Rahimirad Shaghayegh[8]的研究發現紅細胞分布寬度是慢性阻塞性肺疾病病情嚴重程度以及死亡率的獨立預測指標。

2 吸煙與COPD患者紅細胞分布寬度改變的相關性

RDW的增加反映了紅細胞穩態的嚴重失調，紅細胞生成能力受損以及紅細胞代謝和存活異常，這可能是由多種原因引起的，包括端粒長度縮短、氧化應激、炎癥反應、紅細胞破碎、營養不良、高血壓、血脂異常和促紅細胞生成素功能異常等[10]。Epstein[11]等認為COPD患者RDW升高主要與氧化應激、炎癥反應、低氧血癥及營養狀態相關[11-12]。

2.1 氧化應激氧化應激被認為是RDW的重要決定因素[12]，可能導致COPD患者RDW水平升高[4]。在健康者的肺部，抗氧化劑(例如超氧化物歧化酶，過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等)可以中和部分氧化物的氧化作用，是內源性生物防御系統，氧化劑的增加和抗氧化劑的減少會引起氧化應激[2]。吸煙的COPD患者氧化應激的外部氧化物來源主要是煙草中的高濃度氧化劑，煙草中含有大量活性氧(ROS)，長期大量吸煙增加了氣道ROS濃度，ROS過度積累會導致蛋白質、脂質和DNA的異常表達，從而高表達炎癥相關基因，引起氣道黏液分泌增加以及抗蛋白酶失活，原有的防御系統難以抵抗，高濃度氧化劑和內源性抗氧化劑之間失衡[13-14]，氧化應激增強。氧化應激誘導內皮細胞與紅細胞黏附作用增強，破壞紅細胞膜，增加紅細胞膜脆性，使紅細胞變形能力減弱，紅細胞異質性增加，RDW 升高[9]。ROS 是一種高度不穩定的活性分子,其對生物膜的損傷主要使膜脂質中的多不飽和脂肪酸發生過氧化作用，造成脂質損失、分布不對稱以及細胞骨架重新排列，使細胞膜失去彈性，喪失與細胞骨架系統變化相關的可塑性及變形性[9]，在通過狹窄的毛細血管網時，細胞膜脆性增加，很容易被機械力所破壞，RDW升高。煙草中的高濃度ROS導致細胞功能障礙[2,15]，破壞細胞外基質，抑制紅細胞成熟，導致紅細胞體積異質性增加，進一步使RDW升高。

2.2 炎癥反應COPD是一種由于煙草暴露引起的免疫炎癥性疾病，是一種慢性氣道炎癥反應與全身持續炎性反應并存的疾病[14,16]。煙草中的有毒物質加劇Th17 /Treg T 細胞亞群平衡向 Th17 轉化，從而加劇慢性阻塞性肺疾病氣道及全身的炎癥反應[3]。Gindele等[17]的研究表明，接觸香煙煙霧會導致氣道上皮纖毛縮短，纖毛運動功能受損，進而黏膜纖毛清除率降低，導致杯狀細胞增生和化生，黏液分泌增多，肺通氣功能障礙和纖毛去除黏液能力減弱[18]，影響上皮微環境。有文獻提出“惡性循環”的說法[19]，由于長期接觸煙霧等物質，氣道上皮的黏膜纖毛清除功能障礙，病原體入侵后定植在呼吸道，進一步損害黏膜纖毛清除功能。同時由于纖毛清除黏液的能力減弱，導致氣道黏液堆積，吞噬細胞的吞噬功能受損，進一步降低宿主免疫力，微生物進入人體下呼吸道，定植在下呼吸道，使呼吸道微生態失衡，最終導致人體呼吸道持續慢性炎癥。煙草中的顆粒性物質進入肺泡，激活組織中的巨噬細胞，活化的肺泡巨噬細胞促進TNF-α、IL-6、IL-8等趨化介質的合成釋放，將各種炎性細胞吸附到氣道中，從而放大機體炎癥級聯反應[13,20]，釋放更多的炎性因子，進而抑制紅細胞生成以及加速紅細胞的凋亡并影響紅細胞膜的可變形性[8]。炎性細胞因子可以通過兩種途徑抑制紅細胞生成：第一，抑制腎臟和肝臟促紅細胞生成素(EPO)基因的轉錄；第二，抑制骨髓中的類紅細胞成熟[21]。研究表明TNF-a、IL-1b、IL-6和IL-8可產生大量氧自由基，進而抑制促紅細胞生成素(EPO)誘導的紅細胞成熟過程[5,21]。未成熟的紅細胞進入循環系統，紅細胞大小離散程度增加，RDW升高。氧自由基能使紅細胞的脆性增加,可塑變形性減弱，在外周血液循環中所能承受的機械壓力降低,紅細胞凋亡速度增加，RDW的異質性升高[15];炎癥狀態下鐵的含量下降[19]，且氧自由基影響鐵代謝，鐵代謝異常會影響紅細胞的生成并引起結構改變，使紅細胞異質性增大，即RDW升高。

2.4 營養不良營養不良是COPD的合并癥之一，COPD患者多因疾病的消耗、食欲減退、攝入不足等導致營養狀態差。(1)能量消耗增加：瘦素是由脂肪組織合成的蛋白質，在能量代謝中起重要作用。近來發現瘦素與RDW存在相關性，長期吸煙的COPD患者體內炎癥介質會增加瘦素濃度，瘦素通過促進內皮素-1分泌，誘導氧化應激，導致內皮細胞功能障礙，RDW升高[25]。(2)攝入不足：呼吸困難、咳嗽以及肌肉疲勞可引起咀嚼和吞咽困難，進而導致食物攝入不足[26]，鐵、葉酸、維生素B12、蛋白質等造血的必要原料缺乏，加之長期吸煙致人體葉酸處于較低水平、影響鐵代謝，紅細胞合成以及進一步成熟障礙[4]，RDW升高。營養缺乏會導致紅細胞形成受損，進而導致異質紅細胞數量增加及RDW增加[8]。

3 RDW與COPD合并癥的相關性

3.1 肺動脈高壓(PH)肺動脈高壓是COPD晚期并發癥，香煙煙霧直接導致內皮細胞功能障礙，造成肺血管損傷[27]。研究表明吸煙的COPD患者存在肺血管結構異常和血管內皮功能障礙，從而導致肺血管收縮、血管內皮收縮因子和舒張因子失衡及血管阻力增加進而導致繼發性肺動脈高壓的發生，進一步發展成右心室功能不全，這是影響COPD患者預后以及導致患者死亡的主要原因[27-28]。近來提倡RDW作為COPD高危患者PH事件早期檢測的生物標志物[29]。梁彩妮等[30]證實RDW對COPD患者繼發PH的發生發展能進行有效預測，且與PH的嚴重程度明顯相關。Isa Sincer[31]發現RDW與COPD繼發PH強獨立相關，其作為預后指標優于N端利鈉肽前體，并證明了高RDW值是COPD患者與右心室功能不全獨立相關的唯一參數。Ozgul等[5]發現RDW與COPD繼發的PH密切相關，且是穩定期COPD患者右心室功能不全和心血管疾病的獨立預測因子。Yang等[4]發現當RDW的最佳臨界值為14.65時，用于診斷COPD患者PH的RDW的曲線下面積(AUC)為0.749±0.054(P<0.001)，敏感性和特異性分別為69.2%和82.8%，進而證實RDW是PH的獨立的預測因子。

3.2 肺源性心臟病(PHD)COPD由于持續慢性乏氧狀態、高碳酸血癥和酸中毒等并發癥導致肺血管重塑，加劇肺血管阻力，PH最終進展為PHD。TAO[29]等回顧性分析229名COPD患者，發現MPV和RDW聯合用于預測COPD患者的PHD的ROC曲線的AUC為0.900，95%CI：0.846-0.954(P≤0.001)，敏感性為76.8%，特異性為99.4%，RDW可預測COPD患者中PHD的發生，且與COPD繼發的PHD嚴重程度呈正相關。王新等[32]研究發現RDW 水平可以在一定程度上反映 COPD 合并PHD患者病情的嚴重程度，是評估病情的重要指標。阮明明[24]的研究證實COPD并發PHD患者RDW顯著高于未并發者，RDW對COPD并發PHD具有診斷價值，進一步發現PHD患者RDW升高的機制是神經內分泌激活機制占主導地位，這也為有針對性的干預COPD并發PHD提供了新的研究方向。

4 RDW與COPD的相關研究進展

最初RDW僅用于貧血的鑒別診斷以及分類，近來研究顯示RDW與COPD的嚴重程度、預后以及死亡率相關[5-6]。

4.1 RDW與COPD嚴重程度的相關研究進展Serdar Kalemci[33]等回顧性研究發現RDW隨著COPD病情嚴重程度的增加而增加，證明RDW可以用作評估COPD嚴重程度的生物標志物。KC Tertemiz[34]回顧性分析結果RDW與六分鐘步行測試、肺功能參數、血氧飽和度呈負相關,與BODE指數及GOLD分級呈正相關,同樣證明了COPD患者的RDW水平升高與疾病嚴重程度相關。

4.2 RDW與COPD預后的相關研究進展國內外進行了時間不等的回顧性或前瞻性研究，無論是從短期還是長期來看，RDW均是COPD患者不良預后的獨立危險因素。首先國外的Danny Epstein等[11]對539名慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的患者進行隨訪統計，發現當RDW超過14.3%時60天的再入院或死亡的風險增加，其敏感性為68.92%，特異性為48.94%，進而得出結論：RDW可以作為AECOPD患者出院60天內不良預后(再入院或死亡)的獨立預測因子。隨后宋雨等[35]將543例AECOPD患者隨訪時間增加到6個月，發現RDW是AECOPD患者出院后再次急性加重以及的死亡的獨立危險因素(HR=1.303，95%CI:1.123-1.513)。也有學者針對RDW進行了前瞻性的研究，如Hu G-P等[7]對447個AECOPD患者院內死亡率及一年死亡率進行研究，發現RDW是一年死亡率及院內死亡率的獨立預測指標。國內外對COPD患者長期生存率也進行了研究，Seyhan等[36]發現高RDW組(RDW>15.5%)COPD患者5年生存率明顯低于低RDW組 (RDW≤15.5%)，差異有統計學意義(P<0.001)。Tertemiz K C[34]進行了更長時間的研究，將385名COPD患者分為兩組，RDW≤14.3%時9年生存率是75%，RDW>14.3%時9年生存率是31%。

5 總結

綜上，COPD是一種不完全可逆的疾病，目前尚無治愈的方法，也沒有任何藥物可以逆轉肺功能的下降,因此尋找與COPD相關的生物學指標，對其嚴重程度、并發癥以及預后進行監測與預判尤為重要。RDW作為一種便捷的檢測指標，與COPD相關的氧化應激、炎癥反應、低氧血癥及營養狀態相關，且與吸煙存在相關性。吸煙能通過大量產生氧自由基及活性氧而加劇氧化應激，降低人體免疫功能造成免疫穩態的失衡導致持續慢性炎癥，進一步影響RDW的改變。RDW是COPD病情嚴重程度及病死率的獨立預測指標，對COPD患者病情進展以及預后的評估具有重大意義。RDW與COPD合并癥的風險性及病情進展密切相關，RDW對COPD患者具有較高臨床診斷價值。現階段臨床上針對RDW增加的相關機制指導COPD患者的治療仍缺乏研究，特別是針對氧化應激以及低氧血癥方面還需要不斷的探索與研究。