磁共振擴散成像在腦膠質瘤預后預測的研究進展

劉澤亮，王效春，張輝，譚艷*

作者單位：1.山西醫科大學醫學影像學院，太原030001；2.山西醫科大學第一醫院影像科，太原030001

腦膠質瘤起源于神經上皮組織內的膠質細胞，是中樞神經系統最常見的顱內惡性腫瘤，預后差[1-2]，分為低級別膠質瘤和高級別膠質瘤(high-grade glioma，HGG)。不同病理級別的膠質瘤預后不同，間變型星形細胞瘤中位生存期為3 年，而膠質母細胞瘤(glioblastoma，GBM)僅為1 年[3]；相同病理級別不同基因型的膠質瘤預后亦不相同，相較于IDH 野生型膠質瘤，IDH突變型患者的生存期更長[4]。準確評估膠質瘤患者預后對于臨床決策和治療方案的制定具有非常重要的意義。腫瘤的異質性及細胞增殖情況與患者預后相關，MR 擴散成像可以定量檢測組織內水分子的擴散信息，以反映腫瘤的異質性及細胞增殖情況[5-7]，這為準確預測腦膠質瘤預后提供了新的思路。

目前，MR 擴散成像技術包括：擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、體素內非相干運動成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)、拉伸指數模型擴散加權成像(stretched exponential model diffusion-weighted imaging，SEM DWI)、超高b 值DWI 成像、神經突起方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)等，筆者就MR 擴散成像技術在腦膠質瘤預后預測的研究進展進行綜述。

1 DTI在腦膠質瘤預后的研究

DTI 可以區分組織內遵循布朗運動的水分子在不同方向上的隨機運動差異，稱為“各向異性”[8]。在中樞神經系統中，這種運動差異由灰質和白質的微觀結構所造成，一般來說，水分子傾向平行于白質束運動，故DTI 可以追蹤神經纖維束的走行進而反映其完整性。DTI 需要至少六個非共線方向的擴散數據來確定擴散張量[9]。其定量參數包括：各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)及ADC等。

Huber等[10]研究發現，GBM病變對比強化區FA值可以提供有關總體生存期(overall survival，OS)的信息，FA 值低的患者OS 顯著提高。其原因可能為，惡性程度高的膠質瘤微觀組織結構更復雜，水分子擴散的各向異性越明顯，FA 值就越高。Flores-Alvarez 等[11]研究表明，GBM 瘤周水腫區FA 值可以預測患者的OS，較低的生存率與FA 值低于25%有關。由于腫瘤浸潤及神經纖維束受損會引起組織細胞間隙的增寬，故相應FA 值就越小。Mohan 等[12]研究胼胝體的GBM 發現，FA 可以作為預測患者OS 的敏感指標。因受到腫瘤浸潤的白質纖維完整性下降，水分子擴散的各項異性就降低，故FA 值降低與生存時間較短有關。由此可見，膠質瘤不同腫瘤區域及發生部位FA 值所反映的預后不同。Jamjoom 等[13]研究還發現，MD 可能是GBM 的一個有用預后指標，膠質瘤惡性程度越高，腫瘤細胞增殖越多，組織內水分子擴散程度越小，故MD 值小的膠質瘤預后差。利用DTI 預測膠質瘤預后具有非常重要的意義，然而其只能單純反映組織內符合高斯分布狀態的水分子運動，由于復雜的細胞內外環境，水分子的真實擴散運動往往會偏離此運動狀態。研究表明，FA 可以反映膠質瘤的細胞及血管等微觀結構信息[14]，但Goebell等[15]發現，FA缺乏監測膠質瘤惡性進展細胞變化的敏感性和特異性。Brancato 等[16]最新研究還表明，FA、MD對于膠質瘤預后結果的預測均存在不一致之處，故DTI 參數所反映的腫瘤微觀結構信息可能并不穩定。

2 DKI在腦膠質瘤預后的研究

DKI 作為DTI 技術的延伸，引入非高斯分布模型，可以進一步反映組織內受細胞器、細胞膜等微觀結構影響的水分子擴散信息，從而更真實地反映活體組織內水分子的運動情況[17]。DKI 主要參數包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、MD、徑向峰度(radial kurtosis，Kr)、軸向峰度(axial kurtosis，Ka)等[18]。

目前研究表明，DKI 可以預測膠質瘤患者的OS 與無進展生存期，MK和MD可以作為生存時間的獨立預測因子，高MK值、低MD 值的患者OS 和無進展生存期較短，且MK 與生存率的相關性要優于MD[19-21]。MK 值可以反映組織結構的復雜程度，對于膠質瘤而言，腫瘤核異形越明顯、壞死成分越多，組織微觀結構越復雜，故MK 值越高，預后越差。MD 通過檢測水分子擴散受限的程度來反映腫瘤組織結構的復雜程度，腫瘤細胞增殖越明顯，水分子擴散受限越明顯，故MD 值降低與預后較差相關。Wang 等[22]研究還表明，MK 在評估膠質瘤預后方面比其他擴散參數顯示出更高的敏感度(93.75%)和特異度(76.47%)，其AUC值(0.923)遠遠高于DTI參數FA(0.515)、MD(0.665)。DKI作為一種更高級的擴散成像技術，能夠反映DTI 所不能反映的組織內水分子非高斯擴散運動，對于準確預測膠質瘤預后提供了新的思路。

3 多b值DWI在腦膠質瘤預后的研究

3.1 體素內非相干運動成像

由于受到組織擴散和毛細血管微循環的影響，單指數模型DWI 成像計算出的ADC 值會偏離真實水平[23]，IVIM 雙指數模型運用多組b 值、采用雙指數擬合算法得出相關參數，從而將灌注信息從擴散數據中分離出來[24]。其定量參數有真實擴散系數D、灌注參數假擴散系數D*和灌注分數f。D 代表真實水分子擴散運動，D*代表毛細血管網灌注信息，f 為灌注相關擴散占總擴散的百分比[23,25]。

Zhu等[26]研究表明，具有惡性傾向低級別星形細胞瘤的D*和f值在預測2年生存率方面有很大潛力，其敏感度和特異度均較高。Puig等[27]研究亦發現，病變對比增強區f和D*是GBM的預后標志物，高f和D*值與生存率變短有關。Federau等[28]研究還發現，最大IVIM 灌注分數f 在預測膠質瘤生存率方面的表現略優于最大相對腦血容量(AUC 值分別為0.84 和0.76)，且最大IVIM f 升高與生存率降低有關。HGG 通過產生復雜的微血管網絡來滿足其營養需求，腦灌注信息又與腫瘤血管生成程度密切相關，因此通過檢測腦灌注信息就可以了解膠質瘤的惡性程度進而預測其預后。f 值與組織學上的血管密度呈正相關[29]，f 值越高，膠質瘤的預后越差，同理，D*值高的患者預后亦較差。IVIM因其不使用對比劑就可以反映組織灌注信息的特點，可以實現對于膠質瘤患者生存期更準確的預測，對于膠質瘤患者的臨床決策和治療具有重要意義。

3.2 拉伸指數模型擴散加權成像

常規DWI 的原理假設體內水分子擴散是不受限制的，呈高斯分布，因而可以建立單指數模型。然而，包括細胞膜、髓鞘、細胞外大分子等在內的一些屏障可以阻止自由水的擴散[30]。SEM DWI 基于水分子在體內的非高斯分布，可以更準確地反映組織內水分子的實際運動情況，其定量參數有擴散分布系數(distributed diffusion coefficient，DDC)和體素內擴散異質性指數α[31]。

目前SEM DWI 在腦膠質瘤的研究多為對病理分級及腫瘤增殖程度的預測。Bai等[32]、Yan等[33]及Kusunoki等[34]研究表明，α 可以無創性預測惡性膠質瘤增殖水平，α 值越低，腫瘤增殖程度越高。α 代表體素內水分子運動的異質性，取值為0～1，α 值越接近于0 提示水分子擴散的異質性越高。腫瘤的惡性程度越高，其引起的水分子運動異質性也越高，對應的α 值就越低。因此，α 值低的膠質瘤預后可能越差。Chen等[35]研究發現，DDC 可能是一種更好的評價膠質瘤增殖活性的影像學標記物，并與Ki-67 標記指數和增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的表達呈負相關。Ki-67 標記指數和PCNA 是膠質瘤增殖活性評估和預后預測的可靠免疫組化標記物[36]，且隨膠質瘤惡性程度的增高而升高[37]。DDC可以反映體素內ADC值的連續分布情況，能更準確地描述組織內水分子的擴散運動。腫瘤惡性程度越高，細胞增殖水平越高，組織內水分子擴散就越受限，DDC值越低。因此，較低的DDC 值與膠質瘤預后較差相關。SEM DWI 參數α、DDC 可以實現對于膠質瘤增殖水平的預測，目前其預測腦膠質瘤預后的文章尚未見報道，故需開展新的研究來驗證上述假設。

3.3 超高b值DWI成像

IVIM 及SEM DWI 均是基于水分子跨膜轉運的自由擴散，除此之外，水分子跨膜轉運還可以通過水通道蛋白(aquaporin，AQP)進行，哺乳動物體內已發現至少13種AQP[38]。多b 值DWI 成像可以提供豐富的水分子擴散信息，研究發現，超高b 值(b 值＞1700 s/mm2) DWI 成像可以反映細胞膜上AQP的膜擴散信息及AQP 表達情況[39-40]，其相關參數水通道蛋白ADC(ADCaqp)可以為臨床疾病的研究提供更有用信息。

Zhang 等[41]研究發現，超高b 值DWI ADCaqp是影響直腸癌預后的決定因素。ADCaqp值可作為直腸癌AQP1表達的影像學標記物，且與AQP1的表達呈正相關；并可以反映直腸癌的惡性程度，ADCaqp值越高，惡性程度越高。其原因可能為，惡性程度高的腫瘤組織內水分子跨膜轉運更豐富，因而需要更多的AQP表達，導致組織內水分子擴散受限的程度減小，ADCaqp值升高。Tan 等[42]研究發現，高級別星形細胞瘤的超高b 值DWI 參數ADC高于低級別星形細胞瘤，ADC與AQP4的表達呈正相關。研究表明，AQP 與腫瘤發生有關，且高級別星形細胞瘤的AQP 明顯更高[43]。筆者推斷，AQP 數量越多，組織內跨膜轉運的水分子越多，擴散受限的程度就越小，ADC 值越高。因此，較高的ADC值可能與預后較差有關。超高b值DWI成像已在直腸癌預后預測方面表現出價值，并可通過反映組織中AQP4 的表達情況來評價膠質瘤的惡性程度，但其對于膠質瘤預后預測的價值仍有待研究。

3.4 神經突起方向離散度與密度成像

NODDI由受阻和受限擴散模型發展而來，該模型假設了兩種擴散過程:神經突起外部受阻的水擴散過程(基于高斯分布)和內部受限的水擴散過程(非高斯分布)[44]，可以區分包括細胞內、細胞外及腦脊液隔室在內的3 種不同微觀結構組織模型，因此具有更大的應用潛能。NODDI 的常用參數包括：細胞內體積分數(intracellular volume fraction，ICVF)、方向離散度指數(orientation dispersion index，ODI)及各向同性擴散分數(isotropic diffusion fraction，ISO)等[45]。

目前，尚無NODDI 預測腦膠質瘤預后的相關文獻，部分研究其在病理分級及腫瘤細胞增殖預測的價值，間接推斷腦膠質瘤的預后信息。Zhao 等[46]研究發現，NODDI 參數可能為膠質瘤細胞增殖提供更多信息，他們對于腫瘤實質區(tumour parenchyma，TP)和瘤周區(peritumoural area，PT)的NODDI定量參數分析表明，高ICVFTP和低ICVFPT的腫瘤更可能為HGG，且TP 區ODI 值越高膠質瘤的惡性程度越高。此外，ICVF 和ODI 的平均值與TP 區的Ki-67 值呈顯著正相關。在TP 區，由于HGG 具有更高的細胞密度及核多形性，組織內水分子運動的受阻和受限擴散就更顯著，因此ICVF值越高；HGG因正常腦組織的破壞更加明顯，水分子擴散的各向同性程度越高，故ODI值就越高。而Ki-67值又與膠質瘤惡性程度呈正相關，這就可以進一步解釋ICVF和ODI值與TP區的Ki-67值的正相關性。因此，TP區ICVF和ODI值越高，膠質瘤預后可能越差。對于PT區而言，由于HGG具有更高的組織浸潤性，正常腦組織的完整性受到破壞，但并不能完全被腫瘤組織代替，因而水分子運動的受阻和受限擴散程度降低，ICVF 值就越低。故PT 區ICVF 值越低，膠質瘤預后可能越差。Li 等[47]研究同樣表明，NODDI 是一種有效的膠質瘤細胞增殖預測方法，Ki-67 LI 與ICVF 和ODI 呈正相關，ICVF 和ODI 值越高，膠質瘤惡性程度越高，預后可能越差。基于受阻和受限擴散模型的NODDI 成像可更全面地反映水分子的擴散信息，預測腦膠質瘤的惡性程度，推測其能更準確地預測膠質瘤的預后。

4 局限性與前景展望

4.1 局限性

MR 擴散成像作為一種不斷發展的成像技術，雖然在現有腦膠質瘤預后預測的研究中展現了較好的效能，但相關研究仍存在一定的局限性：(1)目前研究的樣本量普遍較小；(2)手動畫取感興趣區及人為測量擴散成像參數主觀性較強，會不同程度上影響研究結果，所得出的結論具有一定局限性；(3)不同MRI 設備及后處理軟件所得出的結果存在差異，且對于多b 值DWI 成像而言，不同機構所選取的b 值缺乏統一標準。因此，需要統一的掃描標準以及更客觀的測量方案，進一步擴大樣本量驗證MR 擴散成像對于膠質瘤預后預測的價值，從而使其得到更好的臨床應用。

4.2 前景展望

DTI、DKI、IVIM 已在腦膠質瘤預后預測展現初步價值，SEM DWI、超高b 值DWI 及NODDI 腦膠質瘤預后預測的文獻尚未見報道，今后可開展相關研究；應用影像組學技術高通量提取圖像特征可以更好地預測膠質瘤患者生存率，相較于利用傳統手工的方法提取MRI 特征，其準確率更高，未來可以利用影像組學的方法結合不同的MR 擴散成像技術來預測腦膠質瘤的預后。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。