鼻咽癌放療后腦損傷MR功能成像研究進展

宋曉涵，楊金榮，王麗君

作者單位：大連醫科大學附屬第一醫院放射科，大連116011

鼻咽癌因原發病灶多位于鼻咽后壁，位置深在，解剖結構復雜，病理學類型多為低分化鱗癌，惡性程度高，對放療敏感，放射治療為首選治療方法。然而，由于鼻咽癌易侵及顱底，所以放療時需要將中顱窩置于放射野內進行預防性照射，加之其本身放射劑量超過正常腦組織的可接受劑量，所以不可避免地會對正常腦組織造成損傷[1]。隨著鼻咽癌5 年生存率不斷提高，放射性腦損傷逐漸成為嚴重影響患者生活質量和預后的因素，所以早期診斷和早期預防就顯得尤為重要。

目前，放射治療的副作用被認為與微血管內皮損傷、膠質細胞破壞和炎癥反應有關，且這些過程的協同作用。早期放射性腦損傷一般可以恢復，但遲發性損傷常具有不可逆轉性，且進行性加重，嚴重影響患者預后[2-3]。因此，在不可逆性損傷出現之前發現放療腦損傷的早期征象，并調整放療劑量以及早期干預治療變得越來越重要。近年來，磁共振波譜、擴散張量成像、擴散峰度成像、灌注加權成像以及基于血氧水平依賴的功能MRI 等多種技術通過評估細胞代謝的變化、組織結構的破壞以及血流灌注情況等，可以獲得更多與組織細胞生物學特性相關的成像參數，已成為放射性腦損傷基礎和臨床研究的重要手段。筆者就多種功能MRI 技術在鼻咽癌放療后腦損傷方面的研究進展進行綜述，期望可以對放射性腦損傷的診斷和治療提供幫助。

1 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy, MRS)能夠從分子水平反映活體腦組織代謝物含量的變化，并且在放射線照射后腦組織尚未出現形態學改變之前就可以檢測出腦組織代謝的異常。主要化合物有N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)，是神經元結構完整和功能正常的標志；膽堿(choline，Cho)反映細胞膜的轉換功能和細胞的代謝功能；肌酸(creatine，Cr)標志著細胞的能量狀態，含量穩定，常被用作參照物。NAA／Cr 及Cho／Cr 也被廣泛用作磁共振波譜成像的重要參數[4]。

Bálentová 等[5]評估了接受全腦分割照射(fractionated whole-brain irradiation，fWBI)的大鼠15 周后腦內代謝產物的變化，發現紋狀體、海馬和嗅球的NAA/Cr比值下降，海馬、嗅球的GABA/Cr 比值(GABA：gamma-aminobutyric acid)以及紋狀體、嗅球的Cho/Cr 比值均顯著降低，說明fWBI 可導致腦組織發生病理性代謝改變，且與磁共振成像體積分析顯示的總腦體積明顯減少、背側海馬和嗅球萎縮相一致。Wang 等[6]對比了對照組與放療后6 個月內、6～12 個月及12 個月后MRS的變化，發現放射性腦損傷早期即出現NAA 峰的下降，說明神經元對輻射的耐受性比神經膠質細胞低。NAA/Cho、NAA/Cr及Cho/Cr 比值也明顯下降，之后逐漸回升，但仍低于治療前水平，說明這個階段主要是細胞代謝和功能的損傷，而部分距離照射野較近的細胞因接受輻射劑量大而發生了不可逆性損傷。Chen 等[4]和李國華等[7]發現NAA/Cho、NAA/Cr 在放療后3 個月降到最低，4～12 個月逐漸升高。在放療后的3 個月少數病例的乳酸峰達到峰值，持續一段時間后消失，提示早期電離輻射損傷主要為不同程度的代謝障礙，而細胞結構不受破壞。早期遲發反應期損傷程度較輕，結構的修復和膠質細胞增殖使比值可以上升至放療前水平。然而，由于電離輻射損傷出現多個損傷機制的協同效應，主要是破壞神經元線粒體的細胞膜或刺激線粒體產生更多的自由基。當伴隨神經元凋亡時，則不能恢復到放療前水平。另外，放射治療可導致膠質細胞的廣泛增生，細胞的血管源性及細胞毒性水腫，廣泛的炎細胞浸潤，使單位體積內神經元的含量減少，進而導致NAA降低[8]。

MRS可用于動態監測鼻咽癌放射性腦損傷的程度[9]，并作為及時調整放療劑量、早期干預治療的參考指標。但MRS 對運動敏感、信噪比低，勻場和水抑制要求嚴格，而使其應用受到一定限制。目前的研究局限在放射性腦損傷的代謝物隨時間變化的大體規律，缺乏對整個放療過程腦損傷發生的影像與病理對照及具體機制研究，而對其全面系統的研究將有助于針對性地進行干預治療，從而改善預后。

2 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過監測水分子自由擴散的速度和方向反映組織微觀結構的變化，是目前唯一用于評估白質纖維在活體內的結構、形態及功能的無創方法。其主要參數：部分各向異性(fractional anisotropy，FA)、相對各向異性(ralative anisotropy，RA)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)等，能從三維空間定量地分析水分子擴散運動及相關性?；谟虻目臻g統計(domain-based spatial statistics，TBSS)的數據處理方法與人工繪制感興趣區域(ROI)相比具有明顯的優勢[10]。

大量研究[10-14]表明，DTI可敏感地檢測鼻咽癌放療后大腦微觀結構的損傷，特別是白質損傷，主要表現為各向異性擴散下降，各向同性擴散升高。Chen 等[11]的研究顯示在放療結束時白質纖維束分布稀疏但沒有中斷，隨著時間延長，血管源性水腫加重，白質纖維束會出現局部中斷和缺損；而且FA 值比ADC值反映微觀改變更敏感，說明輻射對水分子擴散方向的影響更大。Leng 等[10,15]采用DTI-TBSS 方法和機器學習方法研究了放療后不同階段全腦白質微觀結構的動態改變，發現與放療前相比，放療后6 個月組左側頂葉白質和右側小腦的FA 值明顯減低，放療后6～12 個月組右側頂葉白質的平均FA 值明顯減低，放療后1 年右側顳葉FA 值明顯減低。而Duan等[16]的研究結果發現，放療后6 個月右側額葉、頂葉和枕葉白質的FA明顯降低，腦多個部位的MD值顯著增高。

放療后，軸突損傷、脫髓鞘、髓鞘損傷等組織學改變使水分子沿神經纖維的擴散速率降低，炎癥、血管損傷、軸索退變以及腦間質水腫等也可能造成FA 值較放療前明顯下降，主要是與纖維走行一致的方向上明顯下降，且隨劑量的增加而遞增。但是DTI 圖像分辨率及信噪比仍不高，運動容易導致圖像變形，受磁場不均勻影響較大。而且不同學者研究結果[3,10-13,16]顯示具體發生變化的腦區不盡相同，仍需要擴大樣本量的統計觀察。

3 擴散峰度成像

擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一種基于非高斯分布模型探查水分子擴散特性的技術，引入峰度量化真實水分子與理想高斯分布水分子擴散位移間的偏離，更利于顯示組織結構分布的顯微改變，是傳統DTI 的擴展。其主要參數包括平均擴散峰度(mean kurtosis，MK)、徑向峰度(axial kurtosis，Kr)、平均擴散率(mean diffusion，MD)等[17-19]。

一些學者[20-21]對鼻咽癌放療后患者行DKI掃描，發現與正常組相比，雙側顳葉灰、白質的MK 值在放療后1 周明顯升高，MD值明顯減低，放療后6個月及1年MK值明顯減低，MD值逐漸恢復至正常。在急性期，線粒體和細胞器腫脹導致細胞結構復雜性增加，使MK 值增加；早期遲發反應期，炎癥使細胞凋亡、壞死，細胞復雜性降低，故MK 值降低；而在晚期遲發反應期，神經元數目減少、復雜性增高使MK 值增加，但膠質細胞增殖又會降低MK 值。陳紅等[22]的研究發現NPC 放療后3 個月雙側顳葉白質的MK 及Kr 都顯著降低。Lu 等[23]的研究發現，MK在放療后1個月顯著低于放療前，然而在放療期間4周和放療后1個月，常規MRI上均未見腦異常。

DKI 可以敏感地檢測鼻咽癌患者放療后腦結構改變前腦白質和灰質的輕微異常，可作為放射性腦損傷早期診斷及病情評估的重要依據，但是需要注意的是DKI 也受到分辨率、信噪比、運動偽影及磁場不均勻等的限制影響。

4 灌注加權成像

微血管改變不僅被認為是腫瘤放射治療的主要驅動因素，也被認為是放射治療引起其他正常腦組織短期和長期(認知)腦損傷的重要因素。研究顯示，在腦實質發生損傷之前先出現血管微觀結構的異常：首先是血管內皮損傷，基底膜增厚，小血管管徑變小，整個血管壁損傷，進而造成腦組織缺血缺氧、結構和功能異常，晚期可發生不可逆性壞死[24]。血管內皮損傷在放射性腦損傷的過程中具有非常重要的誘導作用。磁共振灌注成像包括兩種：一種是使用外源性示蹤劑，以動態磁敏感對比灌注加權成像(dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging，DSC-PWI)為代表，主要參數有相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、相 對 腦 血 流 量(relative cerebral blood flow，rCBF)；另外一種是使用內源性示蹤劑的動脈自旋標記成像(arterial spin labeling，ASL)技術。ASL 技術使用反轉脈沖標記血液中的水分子，當標記的水分子與組織內的水分子發生交換時，引起了組織縱向弛豫的變化，對于這種變化的檢測可反映組織的局部血流量，因此實現無創的腦灌注成像，獲得的參數為腦血流量(cerebral blood flow，CBF)。

有學者[25-26]對放射性腦損傷不同區域的灌注特點進行了研究，發現放療后腦組織rCBV 和rCBF 明顯降低，放療后0～6個月改變最明顯，并與放射性腦壞死的嚴重程度和照射劑量均存在相關性。并顯示放療后MRI 陰性的腦組織也存在微循環的障礙，揭示了腦微血管的放射性損傷在放射性腦損傷的發生中有重要的作用，說明放療后存在“正常表現腦白質的微觀病變”。放射線照射造成血管損傷及其所致的血流量減低對于全身需氧量最高的腦組織是重要的損傷因素，會導致神經炎癥及軸突損傷和脫髓鞘等神經纖維的微觀結構損傷。隨著放療后時間的延長，rCBV 和rCBF 值逐漸恢復，但不能回到放療前水平。提示放射性腦損傷存在修復機制，但少部分腦組織的微血管損傷可能在較長時間存在或者部分發生了不可逆的損傷[27]。而且rCBV 升高者較降低者的晚期延遲放療導致腦損傷發生更晚[28]。

DSC-DSC因其需要對比劑的使用而受到很大限制，同時受到磁場不均勻影響較大，而ASL 灌注成像信噪比低，受到很多因素的復雜影響：傳輸延遲、磁化傳遞等等，且僅能獲得CBF唯一一個參數數據，對軟件和硬件要求較高，使其應用受限。

5 血氧水平依賴的功能磁共振成像

血氧水平依賴的功能磁共振成像(blood oxygen level dependence-magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)利用腦組織中血氧飽和度的變化來產生對比，是目前神經功能影像領域常用的、無創性的活體腦功能成像技術。基本原理為當神經元進行功能活動時，局部腦組織耗氧量的增量與腦血流量的增量不相匹配，脫氧血紅蛋白相對減少，導致其縮短T2 效應的降低，在T2WI 上表現為相對高信號，從而獲得相應腦區的激活圖像。

研究發現，鼻咽癌放療后，部分患者的認知功能會受到損傷[28]，靜息態fMRI 研究顯示多個神經網絡功能連接強度減低或連接發生改變[29-31]。Chen 等[32]進行了海馬功能連接性研究，發現放療后多個腦區與海馬功能連接的強度減低，且海馬網絡連接強度的可塑性與劑量有關。低劑量輻射損傷在1～3個月內引起短暫性神經損傷，導致輕度或可恢復的認知功能障礙，但高劑量(＞30 Gy)會導致永久性損傷。另外還發現，神經元干細胞對輻射高度敏感，海馬齒狀回神經干細胞的缺失會影響認知功能。雖然神經干細胞可替換受損的神經元細胞來修復認知功能，但區域間神經網絡功能連接的強度和劑量分布隨著時間的推移而改變，可能導致不同程度的認知下降。Qiu 等[33]的研究也表明放療后3 個月內神經網絡(與內部心理狀態和記憶有關的默認模式網絡和參與高級認知過程和面向外部注意的顯著網絡)和網絡間(雙側默認模式網絡和執行控制網絡)的功能連接均明顯降低，且右側島葉的功能連接變化具有劑量依賴性。Ma 等[34]的研究還發現了放療組和非放療組小腦-大腦功能連接存在顯著性差異，放療組功能連接的數據分布范圍均大于非放療組，且與注意評分(MoCA量表中的一個子評分)呈顯著負相關。

BOLD-fMRI 顯示的腦功能連接改變有望作為鼻咽癌患者放射性腦功能損害及放療后認知障礙的潛在生物標志物，可能為進一步的功能恢復治療提供有價值的靶點。但其受磁敏感偽影影響較大，尤其與顱骨及含氣腔隙附近腦區易受影響，造成圖像質量的下降，且信噪比有待進一步提高，并且需要特殊后處理軟件進行分析，使其臨床應用仍然受到很大限制。

6 總結

功能MRI 能夠安全無創地提供反映活體腦組織微觀病理改變的功能性信息，其在基礎和臨床研究方面的應用不斷擴展，使得放療后腦損傷的發病機制的進一步闡明。功能磁共振成像從不同角度描述了鼻咽癌放療后腦損傷的微觀改變，更全面地了解放射性腦損傷的發生、發展過程，從而有效地指導臨床早期放療策略的調整和對放射性腦損傷的干預治療。然而，影響放射性腦損傷程度和預后的因素是多方面的，除客觀因素外，還與個體因素息息相關。因此，及時發現放射性腦損傷的早期征象，并針對個體制定個性化放療方案和預防策略、把握最佳治療時間窗進行早期干預治療，才能有效延緩和防止不可逆性放射性腦損傷的發生，在放療過程中如何聯合應用多種功能MR 成像技術進行綜合評估將成為今后研究的方向之一。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。