類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并活動性肺結(jié)核病的臨床特征及相關(guān)因素分析

王 雯，徐 婷，孫甜甜，吳 敏

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以持續(xù)性滑膜炎伴全身炎性反應(yīng)及自身抗體異常為特征的自身免疫性疾病[1]。近年來，由于早期診斷技術(shù)及治療策略的進(jìn)步，RA的臨床預(yù)后有明顯改善[2]。然而，感染仍是嚴(yán)重威脅RA患者疾病進(jìn)展并導(dǎo)致死亡的主要原因之一[3]。結(jié)核感染是重要的公共衛(wèi)生問題，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每年有超過1 000萬例新發(fā)結(jié)核[4]，中國更是高危地區(qū)[5]。文獻(xiàn)報道，與普通人群相比，RA患者更易罹患結(jié)核病或致結(jié)核活動，究其原因是與疾病本身免疫紊亂還是免疫抑制治療有關(guān)，尚不清楚[6]。本研究回顧性分析了41例RA合并活動性肺結(jié)核患者的臨床特點(diǎn)，并分析與結(jié)核感染的相關(guān)危險因素，以期早期發(fā)現(xiàn)，及早調(diào)整診治策略，改善預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2011—2018年蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院住院的RA合并活動性肺結(jié)核患者41例，其中男18例，女23例，平均年齡（67.7±12.0）歲，中位病程72（30，162）個月。隨機(jī)選取同期住院RA無活動性結(jié)核感染及其他病原體感染的患者共101例作為對照組，其中男25例，女76例，平均年齡（57.7±12.0）歲，中位病程48（12，120）個月。另按照年齡、性別1∶1匹配選擇同期41例無RA及其他風(fēng)濕疾病的活動性肺結(jié)核住院患者與RA合并活動性肺結(jié)核患者進(jìn)行對比。RA診斷依據(jù)為2010年美國風(fēng)濕病協(xié)會/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。活動性肺結(jié)核的診斷依據(jù)國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會制定的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 288—2017）[8]。

1.2 方法

1.2.1 臨床觀察指標(biāo) 分析活動性肺結(jié)核相關(guān)臨床表現(xiàn)、結(jié)核感染病原學(xué)、輔助檢查資料、治療方案，比較RA合并活動性肺結(jié)核患者與RA無感染患者的一般情況（性別、年齡、病程、吸煙史），類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、血糖、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞比例和白蛋白指標(biāo)，關(guān)節(jié)腫脹、壓痛、畸形及合并癥（慢性肺部疾病、心血管疾病等）情況，RA治療用藥方案。合并的肺部疾病包括間質(zhì)性肺部疾病、細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張和肺氣腫，均以病史及CT的異常結(jié)果作為診斷依據(jù)。

考慮結(jié)核感染對CRP及ESR的影響，28處關(guān)節(jié)疾病活動度評估（DAS28）等復(fù)合計(jì)算指標(biāo)無法反映RA活動情況，RA疾病活動性的評價采用2011 年 ACR/EULAR 關(guān)于RA的緩解標(biāo)準(zhǔn)之一[9]：壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，CRP，患者總體評分（0～10分）均≤1定義為RA臨床緩解。存在＞1個關(guān)節(jié)腫脹或壓痛時，即認(rèn)為RA疾病活動。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布使用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；單因素logistic回歸分析中P＜ 0.05的變量納入多因素logistic回歸分析進(jìn)行分析，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA合并活動性肺結(jié)核相關(guān)特點(diǎn)

與無RA的活動性肺結(jié)核患者進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，RA合并活動性肺結(jié)核患者中60.0%（21/35）肺下葉受累、26.8%（11/41）累及肺外、41.5%（17/41）合并其他病原體感染比例高，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而RA合并活動性肺結(jié)核組抗酸桿菌培養(yǎng)、結(jié)核抗體及結(jié)核菌素純蛋白衍生物 （PPD） 試驗(yàn)陽性、有咳嗽癥狀者比例較少，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。RA合并肺結(jié)核患者的相關(guān)癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療等情況見表1。

表1 RA合并與無RA合并活動性肺結(jié)核患者的臨床特征Table 1 Characteristics of active pulmonary tuberculosis in patients with or without rheumatoid arthritis

2.2 合并活動性肺結(jié)核RA相關(guān)特點(diǎn)

41例合并活動性肺結(jié)核感染RA患者中，平均年齡（67.7±12.0）歲，中位病程72（30，162）個月，14例存在關(guān)節(jié)畸形，有1個以上關(guān)節(jié)腫脹8例，1個以上關(guān)節(jié)壓痛3例。30例患者曾經(jīng)或目前正在使用激素治療RA，其中12例曾經(jīng)或目前單用激素治療，無使用生物制劑治療患者。

2.3 RA合并肺結(jié)核的相關(guān)因素分析

RA合并活動性肺結(jié)核與RA無合并活動性肺結(jié)核患者的人口學(xué)和臨床特征的比較見表2。單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、吸煙、關(guān)節(jié)畸形、＞1個關(guān)節(jié)腫脹、＞1個關(guān)節(jié)壓痛、冠心病、CRP、ESR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比例降低、血紅蛋白降低、白蛋白降低、激素治療和疾病緩解抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARD)治療在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。考慮CRP、ESR升高，白蛋白和血紅蛋白降低可能是結(jié)核感染伴隨表現(xiàn)，將性別、年齡、吸煙、關(guān)節(jié)畸形、＞1個關(guān)節(jié)腫脹、＞1個關(guān)節(jié)壓痛、冠心病、淋巴細(xì)胞比例降低、激素治療和DMARD治療納入多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡大、有吸煙史、淋巴細(xì)胞比例降低和激素治療與RA合并活動性肺結(jié)核相關(guān)，＞1個關(guān)節(jié)壓痛及DMARD治療與活動性肺結(jié)核呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表2 合并與無合并活動性肺結(jié)核RA患者臨床資料對比Table 2 Comparison between RA patients with or without active pulmonary tuberculosis

表3 RA合并活動性肺結(jié)核感染的相關(guān)危險因素分析Table 3 Risk factor for pulmonary tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis

3 討論

本研究回顧性觀察RA合并活動性肺結(jié)核患者的臨床特征。結(jié)果顯示RA患者合并活動性肺結(jié)核時以咳嗽為主要癥狀，發(fā)熱相對較少，與無RA活動性肺結(jié)核患者對比，抗酸桿菌培養(yǎng)、結(jié)核抗體及PPD試驗(yàn)陽性、有咳嗽癥狀者比例較少，考慮可能與激素使用、患者一般情況差、機(jī)體反應(yīng)不敏感而使癥狀不突出、檢測不敏感相關(guān)，更易漏診。本研究顯示，RA合并活動性肺結(jié)核患者中高達(dá)60.0%肺下葉出現(xiàn)結(jié)核病灶，57.1%患者出現(xiàn)多葉累及，包括粟粒性肺結(jié)核1例（2.9%），較無RA的活動性肺結(jié)核患者比例高，但兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與本研究樣本量較少有關(guān)。文獻(xiàn)報道一項(xiàng)關(guān)于RA患者結(jié)核感染特征的研究發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)核患者中有71.4%累及雙側(cè)肺葉[10]，與常規(guī)結(jié)核病人群相比頻率更高，提示嚴(yán)重結(jié)核病的風(fēng)險較高。本研究的數(shù)據(jù)顯示γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性率69.2%高于結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性率23.1%，提示γ干擾素釋放試驗(yàn)相較結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)用于區(qū)分結(jié)核感染和其他感染更有價值。這與文獻(xiàn)報道診斷器官移植患者潛在的肺結(jié)核感染（LTBI）的準(zhǔn)確性一致[11]。41例合并活動性肺結(jié)核RA患者中，1例患者死亡（2.4%），該例患者由于有高血壓、糖尿病和心肌梗死等多種疾病共存，死亡原因并非與結(jié)核和RA原發(fā)病直接相關(guān)。

RA是一種主要累及關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，生物制劑的出現(xiàn)為里程碑式的治療革新，從根本上改變了RA患者的預(yù)后[12]。但隨之而來的感染高風(fēng)險也受到了極大的關(guān)注與重視，特別是結(jié)核感染。文獻(xiàn)報道顯示接觸腫瘤壞死因子拮抗劑的RA患者罹患結(jié)核風(fēng)險增加2～4倍[13]。有指南指出所有使用抗腫瘤壞死因子藥物治療的RA患者都應(yīng)該進(jìn)行結(jié)核病篩選，強(qiáng)烈建議那些潛在結(jié)核病患者在開始使用抗腫瘤壞死因子藥物之前開始抗結(jié)核治療，特別是在結(jié)核流行地區(qū)[14]。本研究僅納入2例RA應(yīng)用生物制劑患者，均未發(fā)生結(jié)核感染。尚無大樣本長期數(shù)據(jù)資料研究在結(jié)核感染高發(fā)的中國，RA使用生物制劑及生物類似物后的結(jié)核發(fā)病趨勢，值得進(jìn)一步探討研究。

長期使用糖皮質(zhì)激素已被證明是RA患者感染的主要預(yù)測因素[15-16]。EULAR關(guān)于RA管理的建議指出，低劑量的糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為RA早期治療策略的一部分，持續(xù)6個月，但在臨床可行的情況下，應(yīng)盡快減少使用糖皮質(zhì)激素[17]。另一方面，ACR指南僅將糖皮質(zhì)激素作為活動性疾病的補(bǔ)充，即使已行DMARD治療，并建議在盡可能短的時間內(nèi)使用盡可能少的劑量[18]。本組RA合并活動性肺結(jié)核患者糖皮質(zhì)激素使用與RA無活動性肺結(jié)核組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中有12例長期單用激素治療，未加用藥物改善病情，單用激素患者結(jié)核感染風(fēng)險明顯升高。多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)激素治療RA與結(jié)核感染的風(fēng)險增加相關(guān)。更進(jìn)一步提示在RA治療時，尤其是長期使用糖皮質(zhì)激素要充分權(quán)衡效益與風(fēng)險。

對于僅僅使用傳統(tǒng)DMARD的RA患者是否增加感染風(fēng)險，目前觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一[19-20]。一些研究顯示其合并結(jié)核感染的風(fēng)險增加約3倍[21-22]，本研究發(fā)現(xiàn)RA患者僅應(yīng)用DMARD治療并未增加結(jié)核發(fā)生率，相反統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與合并活動性肺結(jié)核呈負(fù)相關(guān)。單因素分析顯示即使DMARD聯(lián)合激素治療也未增加活動性肺結(jié)核發(fā)病風(fēng)險（表3）。推測積極使用DMARD治療后可改善RA患者癥狀，減少激素的使用，從而有效控制原發(fā)病，也能改變和糾正RA的免疫功能紊亂，減少活動性肺結(jié)核感染風(fēng)險。有研究報道疾病活動是RA感染的危險因素[23]。本研究結(jié)果顯示RA無活動性肺結(jié)核組患者存在關(guān)節(jié)腫脹與壓痛病例較合并活動性肺結(jié)核組多，相反關(guān)節(jié)畸形在RA合并結(jié)核的患者較多，提示合并活動性結(jié)核RA組多為長時間未經(jīng)過DMARD正規(guī)治療或是單用激素，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)畸形，而RA無活動性肺結(jié)核組多數(shù)為處于疾病活動期，正接受DMARD治療的住院RA患者。

本研究中，RA合并活動性肺結(jié)核患者與RA無活動性肺結(jié)核組比較淋巴細(xì)胞減少比例明顯增高。有薈萃分析示肺結(jié)核患者外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例減少而CD8+T淋巴細(xì)胞比例增加，提示T淋巴細(xì)胞比例與肺結(jié)核發(fā)病相關(guān)[24]。淋巴細(xì)胞比例的下降是多因素的，激素及免疫抑制藥物的使用可以抑制T細(xì)胞的增殖，影響外周血T細(xì)胞的動態(tài)平衡[25]。淋巴細(xì)胞比例下降同時可導(dǎo)致RA合并肺結(jié)核患者免疫功能下降，易同時感染多種病原體。本組病例中合并其他病原體感染者達(dá)17例，多數(shù)合并細(xì)菌感染，真菌感染并不罕見，有2例（11.8%，2/17）。故即使確診為結(jié)核病，也應(yīng)警惕其他病原體感染。

另外，文獻(xiàn)報道RA合并較無合并結(jié)核感染患者年齡大、病程長及激素治療劑量高[10]。本研究單因素與多因素分析均顯示年齡較大與RA患者合并活動性肺結(jié)核相關(guān)，提示與免疫功能衰老密切相關(guān)。人生60歲開始，免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了與衰老相關(guān)的劇烈變化，并不斷發(fā)展為免疫衰老狀態(tài)，尤其在自身免疫性疾病如RA的疾病狀態(tài)下更可過早發(fā)生免疫衰老，老化的免疫系統(tǒng)失去抵抗感染和癌癥的能力[26]，患者更易罹患結(jié)核。人口學(xué)特征中，本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)RA合并活動性肺結(jié)核患者與RA無活動性肺結(jié)核組相比，男性比例更高，多因素回歸分析表明吸煙史是RA合并活動性肺結(jié)核的危險因素。男性患者多有吸煙史，長期煙草暴露通過改變黏膜纖毛清除率、降低肺泡巨噬細(xì)胞活性、減少肺泡巨噬細(xì)胞的活動、肺淋巴細(xì)胞免疫抑制、自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性降低和肺樹突狀細(xì)胞活性改變等機(jī)制增加了結(jié)核感染的風(fēng)險[27]。

綜上所述，RA合并活動性肺結(jié)核患者作為特殊人群值得進(jìn)一步關(guān)注。臨床特點(diǎn)可以發(fā)現(xiàn)影像學(xué)改變不同于一般人群，可以肺多葉受累，下葉常累及。RA活動性肺結(jié)核患者合并其他病原體感染并不罕見。患者年齡大、有吸煙史、激素使用及淋巴細(xì)胞比例下降與RA合并活動性肺結(jié)核密切相關(guān)。RA臨床診治中，仍強(qiáng)調(diào)正規(guī)使用DMARD。高齡、吸煙的RA患者，使用激素需警惕結(jié)核的發(fā)生。RA合并肺結(jié)核患者長期預(yù)后值得大樣本進(jìn)一步研究。