高遷移率族蛋白B1聯(lián)合改良愛丁堡-斯堪的納維亞評(píng)分評(píng)估急性腦梗死靜脈溶栓患者預(yù)后的價(jià)值

張 燁, 莊雪明, 虞大為, 徐東升, 張 莉, 王忠祥, 王詩波

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院 急診科, 江蘇 無錫, 214000)

隨著高血壓、糖尿病等慢性疾病發(fā)病率逐年增高，急性缺血性腦卒中(AIS)及其并發(fā)癥愈發(fā)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件[1]。AIS的臨床治療原則主要以恢復(fù)因缺血受損的神經(jīng)功能、降低病死率、改善生活質(zhì)量為主，因此及早識(shí)別病情危重、預(yù)后不良的患者對(duì)調(diào)整靜脈溶栓等治療方案非常重要[2]。目前，臨床主要采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)來評(píng)估腦卒中患者病情，該量表應(yīng)用簡便，但準(zhǔn)確度不高，不能有效評(píng)估患者預(yù)后[3]。近年來，研究[4]證實(shí)炎癥反應(yīng)在AIS二次損傷中具有重要的作用機(jī)制，提示高遷移率族蛋白B1(HMGB1)與預(yù)后結(jié)局可能存在相關(guān)性。改良愛丁堡-斯堪的納維亞評(píng)分(MESSS)是近年來臨床用于指導(dǎo)靜脈溶栓治療的重要指標(biāo)[5]。本研究探討HMGB1聯(lián)合MESSS評(píng)價(jià)AIS患者病情及預(yù)后的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年12月在本院就診的150例AIS患者為研究對(duì)象，其中男80例，女70例，平均年齡(41.4±12.3)歲，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。本研究通過本院倫理委員會(huì)審核，并全程接受監(jiān)督。納入標(biāo)準(zhǔn): ① AIS診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制訂的《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南(2014年修訂版)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn); ② 年齡>18歲者; ③ 發(fā)病至治療時(shí)間≤4.5 h者; ④ 臨床資料完善者，能按醫(yī)囑定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 罹患有心、肝、腎、肺等嚴(yán)重臟器功能不全者; ② 罹患急性心肌梗死、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病者; ③ 不能堅(jiān)持隨訪者。所有研究對(duì)象均采用NIHSS評(píng)估病情程度，并按照NIHSS評(píng)分分為輕度組85例(NIHSS評(píng)分0～4分)和重度組65例(NIHSS評(píng)分5～15分)。2組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、腦血管病家族史、原發(fā)內(nèi)科疾病等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法

2組患者急診入院后均予以頭顱CT或MRI、心電圖、血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能等檢查，按照臨床治療指南[6]給予雙重抗血小板聚集藥物、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抗自由基、脫水降顱內(nèi)壓等治療。排除溶栓禁忌后給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg, 初始劑量按總量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注完畢，剩余的90%劑量在1 h內(nèi)靜脈滴注完畢。治療前3 h, 每15 min密切觀察生命體征; 治療后3～9 h, 每30 min密切觀察生命體征; 治療后10～15 h, 每2 h密切觀察生命體征。治療后24 h復(fù)查頭顱CT。

1.3 觀察指標(biāo)

2組患者均在急診入院后即刻溶栓前以及溶栓治療后第2天清晨分別抽取肘靜脈血3～5 mL, 置于高速離心機(jī)中以2 000轉(zhuǎn)/min離心10～15 min, 收集分離樣本待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定HMGB1、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，自動(dòng)酶標(biāo)儀型號(hào)為Elecsys 2010型, ELISA試劑盒購自美國ROCHE公司。應(yīng)用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)水平。采用血細(xì)胞分類儀器測(cè)定血小板(PLT)。

2組患者均在急診入院后即刻溶栓前以及溶栓治療后第2天清晨采用MESSS評(píng)估高級(jí)神經(jīng)中樞損傷嚴(yán)重程度，具體內(nèi)容為: ① 予以最大刺激評(píng)估意識(shí)程度; ② 提問回答; ③ 動(dòng)作指令; ④ 強(qiáng)烈局部刺激患側(cè)肢體; ⑤ 水平凝視功能; ⑥ 面癱; ⑦ 語言功能; ⑧ 上肢肌力情況。總分0～15分為輕型, 16～30分為中型, 31～45分為重型。

2組患者出院后均接受隨訪1年，每隔1個(gè)月隨訪1次，共隨訪6次。門診隨訪時(shí)采用改良Rankin量表(mRS)評(píng)分，根據(jù)末次隨訪mRS評(píng)分將患者分為預(yù)后良好組108例(mRS為0～1分)和預(yù)后不良組42例(mRS為2～6分)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 重度組與輕度組臨床指標(biāo)比較

重度組治療前與治療后的血清HMGB1、NT-proBNP及MESSS均高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 而2組PLT、PT、INR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 重度組與輕度組臨床指標(biāo)比較

2.2 HMGB1、NT-proBNP、MESSS與AIS患者NIHSS評(píng)分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清HMGB1、NT-proBNP、MESSS與AIS患者NIHSS評(píng)分呈顯著正相關(guān)(r=0.859、0.702、0.791,P=0.025、0.047、0.031)。

2.3 不同預(yù)后AIS患者臨床指標(biāo)比較

隨訪1年，預(yù)后不良組血清HMGB1、MESSS評(píng)分高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 而2組患者NT-proBNP、PLT、PT及INR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 不同預(yù)后AIS患者臨床指標(biāo)比較

2.4 AIS患者預(yù)后結(jié)局危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

以AIS患者隨訪1年的預(yù)后結(jié)局為因變量，以年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、血清HMGB1、血清NT-proBNP、MESSS及NIHSS評(píng)分為自變量，進(jìn)行多元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血清HMGB1、MESSS是AIS患者隨訪1年預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(r=2.913、2.887,P=0.029、0.036), 見表4。

表4 AIS患者預(yù)后結(jié)局危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.5 血清HMGB1、MESSS診斷AIS患者預(yù)后不良的ROC曲線分析

應(yīng)用ROC曲線評(píng)估血清HMGB1、MESSS預(yù)測(cè)AIS患者隨訪1年預(yù)后的價(jià)值，結(jié)果顯示，血清HMGB1≤13.5 μg/L聯(lián)合MESSS≥25.5分預(yù)測(cè)AIS患者隨訪1年預(yù)后不良的曲線下面積(AUC)為0.819,P=0.028, 敏感度為82.6%, 特異度為88.4%。見圖1。

圖1 血清HMGB1、MESSS預(yù)測(cè)AIS患者隨訪1年預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

急性腦卒中的治療關(guān)鍵在于降低病死率，改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量，因此病程早期準(zhǔn)確評(píng)估AIS患者病情對(duì)制訂個(gè)體化治療方案、改善患者預(yù)后、降低病死率及致殘率具有重要的意義[7-8]。目前評(píng)估AIS患者病情及預(yù)后的指標(biāo)較多，常用的有血清NT-proBNP、NIHSS評(píng)分以及MESSS等[9-10], 但這些指標(biāo)單用或聯(lián)用的診斷準(zhǔn)確度仍欠佳[11]。

AIS病理基礎(chǔ)為血液供應(yīng)不足導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞變性和壞死，因此病變進(jìn)展過程中必然伴隨著多種炎癥細(xì)胞因子水平的變化，其中HMGB1作為一種促炎細(xì)胞因子引起了臨床的廣泛關(guān)注[12]。研究[13]顯示, HMGB1主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過與糖基化終末產(chǎn)物受體、Toll樣受體等相互作用，誘導(dǎo)下游一系列生物學(xué)效應(yīng)。研究[14]發(fā)現(xiàn), HMGB1在多種系統(tǒng)性疾病中均發(fā)揮重要作用，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、結(jié)腸炎、糖尿病、腦膜炎、敗血癥等。近年來, HMGB1已被證實(shí)在腦血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[15]。研究[16]顯示HMGB1具有較強(qiáng)的血小板活化效應(yīng)，能增強(qiáng)凝血功能，對(duì)血栓形成也具有促進(jìn)作用。國外研究[17]發(fā)現(xiàn), HMGB1被證實(shí)是卒中后免疫炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在AIS發(fā)生早期，神經(jīng)細(xì)胞加快釋放HMGB1, 促進(jìn)卒中后的炎癥反應(yīng)發(fā)生[18]。在AIS后期，體內(nèi)高HMGB1含量能影響神經(jīng)、血管的再生，促進(jìn)卒中后修復(fù)[19]。

為排除非研究因素對(duì)研究結(jié)果的干擾，本研究通過篩選研究對(duì)象，確保年齡、吸煙史、家族史以及高血壓、糖尿病史等因素組間無差異，保證結(jié)果可靠性。本研究以臨床評(píng)估病情常用的NIHSS評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，將AIS患者按照病情分組，結(jié)果顯示，溶栓前后病情嚴(yán)重AIS患者的血清HMGB1、NT-proBNP及MESSS均較高，提示這3個(gè)指標(biāo)可能與病情存在相關(guān)性，其中NT-proBNP已被國外研究[20]證實(shí)與AIS患者病情程度有關(guān)。進(jìn)一步分析顯示，血清HMGB1、NT-proBNP及MESSS均與NIHSS評(píng)分呈顯著正相關(guān)。隨訪1年后，預(yù)后不良的AIS患者血清HMGB1水平、MESSS更高，說明HMGB1、MESSS與預(yù)后結(jié)局也存在相關(guān)性。多元Logistic回歸分析證實(shí)，血清HMGB1、MESSS均是AIS患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。血清HMGB1聯(lián)合MESSS診斷AIS預(yù)后結(jié)局的特異度及敏感度也顯著較高。

綜上所述，血清HMGB1與MESSS聯(lián)合檢測(cè)能有效評(píng)估AIS患者靜脈溶栓后的病情，對(duì)短期預(yù)后結(jié)局的預(yù)測(cè)有較高的價(jià)值。