慢性阻塞性肺疾病伴高血壓病的臨床特征和危險因素分析

閆曉培, 石寶玉, 王 慧, 金明華, 徐 曉, 徐 莉

(江蘇省蘇州市立醫院/南京醫科大學附屬蘇州醫院 呼吸與危重癥醫學科, 江蘇 蘇州, 215000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的呼吸道疾病[1]。40歲以上人群COPD發病率在全球約11.5%, 在中國約13.7%[2-3]。高血壓病是其最常見的合并癥，約有70.9%的COPD患者伴有原發或繼發性高血壓病，顯著增高了心血管事件的發生風險[4-5]。COPD易伴發高血壓病可能與肥胖、吸煙、冠狀動脈疾病等因素有關。此外，使用長效β2受體激動劑(LABA)可增高COPD患者高血壓病的患病率[4]。目前相關研究多對治療后的COPD患者展開，不能排除COPD治療藥物的影響。本研究評估未治療的初診COPD伴高血壓病的患病率、臨床特征及危險因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在蘇州市4個社區開展基于人群的橫斷面研究。根據每個社區40歲以上人口基數采用整群抽樣策略決定樣本量，并由本研究組對抽樣人群進行進一步篩查。本研究經南京醫科大學附屬蘇州醫院倫理委員會批準(K2018013)。對抽樣人群采用電話通知，在社區衛生服務中心由本研究組成員進行調查問卷和研究知情同意告知，受試者簽署知情同意書。排除標準: ① 患者患有不宜進行肺功能檢查的疾病(氣胸、肺大皰)。② 患者具有肺癌、支氣管擴張、繼發性高血壓和心肺手術病史。

本研究于2018年6月1日—12月31日共納入4 725例受試者(2 188例男性, 2 537例女性)，經肺功能檢測確診COPD 586例，排除既往確診COPD及用藥(支氣管舒張劑及糖皮質激素)17例，納入初診COPD 569例(261例男性, 308例女性)，年齡41～92歲，其中COPD伴高血壓病組共249例，不伴高血壓病組320例, 40歲以上初診COPD中高血壓的患病率約43.1%。

1.2 方法

納入受試者后進行調查問卷、血液檢查、握力檢查和肺功能檢查。調查問卷包括一般情況(年齡、性別、身高、體質量)、吸煙史、慢性支氣管炎家族史、慢性病史、職業暴露史、呼吸困難評分。血液檢查包括血常規、肝腎功能、血脂檢測。采用XE-5000血細胞分析儀(Sysmex公司，日本)進行血常規檢測。采用7600全自動生化檢測儀(HITACHI公司，日本)進行血生化檢測。采用EH101電子握力計(廣東香山衡器集團股份有限公司，中國)進行握力測試，重復3次，結果取平均值。采用便攜式肺功能儀(橙易公司，中國)進行肺功能檢查。肺功能檢查流程參照美國胸科協會肺功能檢測標準[6], 每名受試者接受3次肺功能檢測，結果取平均值。若肺功能檢測提示氣流受限，受試者吸入200 μg沙丁胺醇后15～20 min再行肺功能檢查，重復3次，結果取平均值。COPD診斷標準及分級參照2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)。吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣量與用力肺活量比值(FEV1/FVC)<70%診斷為COPD。COPD分級: FEV1≥80%預計值為Ⅰ級, FEV1≥50%～<80%預計值為Ⅱ級, FEV1≥30%～<50%預計值為Ⅲ級, FEV1<30%預計值為Ⅳ級。

1.3 觀察指標

對COPD伴或不伴高血壓病患者的呼吸道癥狀及生活質量評分; 觀察COPD伴或不伴高血壓病患者的血液指標; 分析初診COPD伴高血壓病的高危因素。

1.4 統計學分析

采用SPSS 21.0軟件進行數據統計。計數資料采用t檢驗或方差分析，計量資料采用卡方檢驗進行分析，危險因素采用二分類Logist回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組初診COPD 患者一般情況

COPD伴高血壓病組平均年齡、男性比率、體質量指數(BMI)、吸煙指數高于COPD不伴高血壓病組，差異有統計學意義(P<0.05)。COPD伴高血壓病組合并糖尿病和心血管疾病比率均高于COPD不伴高血壓病組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組初診COPD 患者一般情況比較

2.2 2組呼吸道癥狀及生活質量評分

2組均有約50%初診COPD患者無呼吸道癥狀。2組初診COPD患者在肺功能嚴重程度方面差異均無統計學意義(P>0.05)。在生活質量方面, COPD伴高血壓病組握力低于COPD不伴高血壓病組，但差異無統計學意義(P>0.05), COPD伴高血壓病組改良呼吸困難指數(mMRC)和慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)評分均高于COPD不伴高血壓病組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組呼吸道癥狀及生活質量評分比較

2.3 2組初血液指標情況

COPD伴高血壓病組白細胞總數、中性粒細胞計數、嗜酸性粒細胞計數、單核細胞計數均高于COPD不伴高血壓病組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組血紅蛋白、血小板計數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。COPD伴高血壓病組靜脈空腹血糖、甘油三酯、尿酸、血肌酐水平均高于COPD不伴高血壓病組，高密度脂蛋白膽固醇水平低于COPD不伴高血壓病組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血液指標情況比較

2.4 初診COPD伴高血壓病高危因素分析

年齡、體質量、單核細胞計數、空腹血糖是COPD合并高血壓病的獨立危險因素。40歲以上人群年齡每增加1歲, COPD伴高血壓病風險增加1.051倍(95% CI為1.015～1.088), 體質量每增加1 kg, COPD伴高血壓病風險增加1.06倍(95% CI為1.017～1.105), 單核細胞計數每增加1×109/L, COPD伴高血壓病風險增加26.324倍(95% CI為1.912～362.419), 空腹血糖每增加1 mmol/L, COPD伴高血壓病風險增加1.557倍(95% CI為1.101～2.201)。見表4

表4 初診COPD伴高血壓病的高危因素

3 討 論

高血壓病為COPD的一項常見合并癥[4], 目前研究[5-7]認為合并高血壓可增高COPD患者發生心血管疾病的風險及死亡率。高血壓病可導致基線肺功能下降及COPD患者肺功能損害程度加重[8-11], 其機制尚不明確，研究[10]發現小動脈彈性和肺功能呈正相關性。此外，假說認為全身慢性炎癥反應介導了肺功能和心血管疾病的相關性。

本研究共納入569例經肺功能篩查的初診COPD患者，其中COPD伴高血壓病組249例, COPD不伴高血壓病組320例。COPD伴高血壓病組平均年齡顯著高于不伴高血壓病組。在性別構成方面, COPD伴高血壓病組男性顯著更多，可能與女性雌激素的保護作用及不同的生活習慣(吸煙、飲酒、飲食)有關[12]。在合并癥方面, COPD伴高血壓病組合并糖尿病、心血管病比例更高，出現代謝指標(高血糖、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇)異常的比例也更高。2組COPD患者呼吸道癥狀、肺功能、握力無顯著差別，但COPD伴高血壓病組mMRC和CAT評分更高，提示生活質量更差。多因素分析表明，高齡、體質量高、單核細胞絕對值增高、空腹血糖升高是COPD伴高血壓病的獨立危險因素。

隨著年齡增長，高血壓病和COPD的患病率呈上升趨勢[13]。一項慢阻肺人群中高血壓、糖尿病、心血管疾病的流行病學研究[14]表明, 45歲以上COPD中高血壓患病率為40.1%, 年齡越高，高血壓等合并癥的患病率越高。本研究表明, 40歲以上初診COPD中高血壓病患病率為43.8%, 年齡每增加1歲，高血壓病風險增加1.051倍。年齡相關的高血壓共患率增高可能與高齡所致細胞衰老增加、干細胞衰竭、氧化應激增加、細胞外基質改變、內源性抗衰老分子減少等有關[15]。相關研究[16]表明，男性COPD患病率明顯高于女性。本研究中，男性COPD合并高血壓病的患病率為49.0%, 顯著高于女性的39.3%(P<0.05), 其機制可能主要與男性生活習慣(吸煙)有關。吸煙是COPD和高血壓病的共同危險因素，并導致其他共患病如冠脈疾病、心力衰竭、糖尿病的發生[17-19]。本研究中COPD伴高血壓病組的吸煙指數明顯高于不伴高血壓病組，與相關研究[13]結果相符，提示吸煙可增加高血壓病的共患風險。吸煙導致COPD合并癥患病率的增加主要與氧化應激增加，上皮細胞、內皮細胞功能紊亂及動脈粥樣硬化有關[20]。早中期COPD伴有高BMI更容易出現高血壓、糖尿病、冠脈疾病[21], 本研究發現，體質量、BMI是COPD伴高血壓病的危險因素，但多因素分析顯示僅體質量是COPD伴高血壓病的獨立危險因素，可能與研究樣本量較小有關，有待更多大樣本研究驗證。肥胖導致COPD合并高血壓患病率的增高可能與血脂異常、胰島素抵抗及全身炎癥所致的肺損傷有關。隨著COPD嚴重程度的增加，營養狀況惡化，肌肉萎縮, BMI下降，伴發高血壓病等合并癥的患病率反而下降，此時，低BMI是重度COPD住院死亡的重要危險因素。

一項大規模橫斷面研究[22]表明，校正年齡、性別、吸煙狀態、酒精攝入、教育、BMI、體力活動和冠心病等因素后，高血糖、腹部肥胖、高血壓仍是肺功能損害的獨立危險因素，其機制可能與胰島素調節異常、脂肪酸增多有關[23-26]。另外，高血壓、高甘油三酯血癥，顯著增加COPD急性加重的風險[27]。本研究發現COPD伴高血壓病組代謝異常(高血糖、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇水平、高尿酸)更常見，其中高血糖是COPD伴高血壓病的獨立危險因素，這與LEONE N等[22]研究結果相似。本研究中COPD患者為初診，未曾接受糖皮質激素治療，其發生高血糖可能主要與全身性炎癥有關，促炎細胞因子通過阻斷胰島素受體的信號傳導誘導胰島素抵抗，增加高血糖的風險[28]。COPD往往伴隨全身系統性炎癥反應，穩定期COPD也有外周血白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白、纖維蛋白原、白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平增高[29]，這種全身炎癥反應也可見于原發性高血壓、糖尿病等慢性病[30-31], 可能與吸煙、肥胖、高齡等導致的氧化應激反應有關。本研究發現, COPD伴高血壓病組外周血白細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞明顯升高，校正年齡、性別、吸煙量、糖尿病、BMI、高脂血癥后，該組外周血單核細胞仍顯著高于對照組，提示合并高血壓病可加重COPD患者全身系統性炎癥反應，造成單核巨噬細胞系統活化和更多的中性粒細胞趨化細胞因子釋放。一項研[32]究顯示, COPD外周血單核細胞及其中的多種細胞因子如基質金屬蛋白酶-12(MMP-12)、中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-4)明顯高于對照組。在另一項研究[33]中，外周血單核細胞升高，白細胞介素4(IL-4)表達的增加，與血管粥樣硬化和心血管疾病密切相關。

高血壓是肺功能損害的重要危險因素，并且顯著增加COPD急性加重風險[34]。本研究中, COPD伴高血壓病組mMRC、CAT評分顯著高于不伴高血壓病組，提示COPD伴高血壓病組生活質量更差，分析原因可能與合并癥帶來的癥狀及焦慮情緒等有關。

綜上所述, 40歲以上初診COPD中高血壓的患病率約43.1%, COPD伴高血壓病在男性、肥胖、吸煙者更為多見，其與血糖、血脂代謝異常密切相關。高齡、肥胖、單核細胞計數升高、空腹血糖升高是COPD伴高血壓病的獨立危險因素。因此，對COPD患者應進行系統化管理，減少危險因素暴露，定期監測代謝指標，預防和控制并發癥，改善預后。