維生素D在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展*

張 楠，時 鵬 綜述，年 娣審校

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)系，安徽蚌埠 233000；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽蚌埠 233004；3.蚌埠醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)系核醫(yī)學(xué)教研室，安徽蚌埠 233000

維生素D屬于類固醇類激素，主要包括維生素D2(麥角骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)[1]。前者主要來源于植物，后者主要來源于動物,極少量來源于食物。維生素D主要由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后被皮膚吸收(受緯度、季節(jié)、生活方式等影響)，在肝臟由25-羥化酶、在腎臟由1α-羥化酶2次羥化后生成活性維生素D3，與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，在血液中向全身器官轉(zhuǎn)運(yùn)。

1 維生素D受體(VDR)

VDR又稱為骨化三醇受體，是一種親核蛋白，屬于超家族成員。VDR分為相對分子質(zhì)量為50×103的細(xì)胞核受體(nVDR)和相對分子質(zhì)量為60×103的細(xì)胞膜受體(mVDR)。介導(dǎo)1,25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要是nVDR，其在人體多個靶細(xì)胞內(nèi)存在。1,25(OH)2D3作為配體可以與體內(nèi)的nVDR結(jié)合形成一個復(fù)雜的異源二聚體(RXR)[2]。mVDR也可介導(dǎo)發(fā)生非基因效應(yīng)，該效應(yīng)反應(yīng)十分快速，從產(chǎn)生到結(jié)束僅需要數(shù)小時或數(shù)天。

人們對維生素D在免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中作用的認(rèn)識，是基于在幾乎所有免疫細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了VDR，包括活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)[3]。靜息狀態(tài)下的單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)VDR，而靜息狀態(tài)下的T細(xì)胞和B細(xì)胞幾乎不表達(dá)VDR。然而，T細(xì)胞中VDR的表達(dá)在淋巴細(xì)胞活化后增加了5倍。研究顯示樹突狀細(xì)胞為免疫應(yīng)答的啟動子，是維生素D免疫應(yīng)答和抑制自身免疫的潛在靶點(diǎn)[4]。1,25(OH)2D3可以直接與樹突狀細(xì)胞作用從而影響樹突狀細(xì)胞遷移及抑制效應(yīng)T細(xì)胞分泌，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌，進(jìn)而微調(diào)或抑制免疫反應(yīng)。

2 維生素D與自身免疫性疾病

維生素D在適應(yīng)性免疫反應(yīng)和先天性免疫反應(yīng)中有重要作用，維生素D水平不足與免疫耐受的喪失有關(guān)。許多自身免疫性疾病的發(fā)生與體內(nèi)維生素D的缺乏或者不足有直接關(guān)系。適當(dāng)補(bǔ)充維生素D，機(jī)體免疫系統(tǒng)可以通過上調(diào)Th2細(xì)胞，下調(diào)Th1細(xì)胞來減少自身免疫性疾病的發(fā)生[5]。1,25(OH)2D3與VDR相互作用阻止樹突狀細(xì)胞的分化與成熟，增強(qiáng)免疫耐受狀態(tài)，減少致炎細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6、IL-12]的分泌，同時下調(diào)腫瘤壞死因子水平，促進(jìn)抗致炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-8、IL-10)的分泌[6]。骨化三醇可減少表面共刺激分子CD40、CD80、CD86的表達(dá)，同時還可抑制B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞及產(chǎn)生自身抗體，從而參與自身免疫性疾病的發(fā)生。

2.1自身免疫性甲狀腺疾病(AITD) AITD是最常見的自身免疫性疾病，女性發(fā)病率高于男性[7]。研究表明，維生素D水平較低或缺乏與AITD之間存在聯(lián)系[8]，如均以甲狀腺實(shí)質(zhì)的淋巴細(xì)胞浸潤為主要特點(diǎn)的橋本甲狀腺炎和Graves病。橋本甲狀腺炎的甲狀腺功能減退是機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了攻擊甲狀腺自身抗體的結(jié)果，如甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體[9]。Graves病產(chǎn)生的主要原因是促甲狀腺激素自身抗體的產(chǎn)生。研究表明維生素D水平較低的患者Graves病患病率明顯增加[10]。另一項(xiàng)研究對60例AITD且維生素D缺乏的患者進(jìn)行分組試驗(yàn)，結(jié)果顯示給予維生素D3治療12周的患者，體內(nèi)甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體水平明顯降低[11]。說明AITD患者適量補(bǔ)充維生素D可以降低甲狀腺激素自身抗體水平，提示維生素D參與了AITD的發(fā)病機(jī)制，適量補(bǔ)充維生素D是可取的。上述研究均表明，維生素D水平較低與甲狀腺自身免疫性疾病之間存在相關(guān)性。

2.2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA) RA是一種累積于手、足等小關(guān)節(jié)的慢性、全身性、侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎的自身免疫性疾病[12]，是導(dǎo)致殘疾和喪失勞動力的主要原因之一。多發(fā)于30～60歲人群，其中女性發(fā)病率是男性的兩倍。遺傳和環(huán)境因素是RA發(fā)病的主要因素，吸煙是一個強(qiáng)烈的環(huán)境影響因素，其他的潛在影響因素包括機(jī)體維生素D狀態(tài)等。基本病理變化為自身免疫系統(tǒng)攻擊關(guān)節(jié)周圍結(jié)締組織，并釋放細(xì)胞因子等化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致滑膜炎癥。關(guān)節(jié)積液使關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，關(guān)節(jié)間隙狹窄、強(qiáng)直同時可能伴有強(qiáng)制性融合或生長，從而使關(guān)節(jié)移動困難。一項(xiàng)薈萃分析研究表明RA患者血清維生素D水平明顯低于體檢健康者，同時體內(nèi)維生素D水平較低可能會增加RA的患病風(fēng)險[13]。吳曉丹等[14]將150例RA患者作為病例組及100名健康群體作為對照組，同時根據(jù)DAS28評分系統(tǒng)又將RA患者分為緩進(jìn)組、低度組、中度組及重度組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA患者體內(nèi)血清維生素D水平普遍偏低，在DAS28分組中1,25(OH)2D3水平呈降低趨勢，即維生素D水平可以作為RA病情活動的監(jiān)測指標(biāo)。另一項(xiàng)研究顯示維生素D水平不足和缺乏的患病率分別為85%、45%[15]。RA患者的骨密度相對較低，因此骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險也更高。所以維持正常的維生素D水平對于預(yù)防RA相關(guān)并發(fā)癥(骨質(zhì)疏松癥)有重要意義，建議RA患者糾正維生素D缺乏的狀態(tài)。

2.3多發(fā)性硬化癥(MS) MS是由于髓神經(jīng)纖維鞘進(jìn)行性丟失導(dǎo)致傳導(dǎo)速度減慢，甚至完全中斷的一類自身免疫性疾病。多發(fā)于20～40歲的女性，其特點(diǎn)為多發(fā)病灶、反復(fù)發(fā)作，患者表現(xiàn)為感覺喪失甚至癱瘓。其確切病因尚不明確，但病毒感染、維生素D缺乏、吸煙、免疫系統(tǒng)病變等均可增加MS的患病風(fēng)險。AMIRINEJAD等[16]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可改變復(fù)發(fā)緩解型MS患者外周血單個核細(xì)胞中DNA修復(fù)基因MYH、OGG1、MTH1的表達(dá)，提示維生素D對MS的影響可能是通過提高DNA修復(fù)效率實(shí)現(xiàn)的。劉金泉[17]在MS患者中隨機(jī)選取82例作為研究對象，分為對照組(41例)和治療組(41例)。對照組按照常規(guī)方法治療，先靜脈滴注甲潑尼龍3 d，然后口服甲潑尼龍片(用藥量逐漸遞減直至停藥)。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用維生素D。結(jié)果顯示治療組療效、生活質(zhì)量評分等明顯高于對照組，復(fù)發(fā)率較對照組低。有研究結(jié)果也顯示補(bǔ)充維生素D后，MS患者的復(fù)發(fā)率降低[18]。MCLAUGHLIN等[19]調(diào)查治療性維生素D在MS患者中的作用，結(jié)果顯示維生素D可能對MS患者有治療作用，但是目前最適治療劑量不能確定，存在高劑量可能導(dǎo)致相反作用的結(jié)果(復(fù)發(fā)率增加)，還需進(jìn)一步隨機(jī)擴(kuò)大范圍研究。WAGNER等[20]建議MS患者(包括孕婦在內(nèi))可以口服中等劑量的維生素D。中等劑量的維生素D補(bǔ)充對身體無害并且可以預(yù)防骨質(zhì)疏松、減輕感染等，并且這種補(bǔ)充可能對疾病的炎癥成分產(chǎn)生有益影響。所以在獲得更多信息之前，建議MS患者補(bǔ)充維生素D，使用中等劑量，從根本上糾正維生素D不足。

2.4系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) SLE是一種累積多臟器的全身性自身免疫性疾病，多發(fā)于20～40歲的青年女性，男女比例可高達(dá)1∶9。SLE的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未明確闡明。可能與在紫外線、感染、藥物、基因、環(huán)境因素等作用下引起T細(xì)胞減少，從而抑制B細(xì)胞的功能減弱，B細(xì)胞異常活化增生，產(chǎn)生大量自身抗體有關(guān)[21]。同時維生素D也可對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞起到調(diào)節(jié)作用，從而使SLE患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率降低。有研究顯示全球約2/3的SLE患者存在維生素D缺乏[22]。唐莼等[23]的研究表明SLE患者血清中1,25(OH)2-D3與IL-17水平呈負(fù)相關(guān)。IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的早期因素，在SLE患者炎癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。WATAD等[24]發(fā)現(xiàn)在SLE患者的治療方案中補(bǔ)充維生素D對患者是有益的，維生素D水平不足與SLE活動、炎癥標(biāo)志物和臨床表現(xiàn)形式等有關(guān)。CHEW等[25]研究顯示維生素D缺乏與SLE患者代謝綜合征和胰島素抵抗有關(guān)，補(bǔ)充維生素D可通過控制代謝綜合征等因素而改善SLE患者的長期預(yù)后。但另一項(xiàng)的研究則表明補(bǔ)充維生素D對SLE病情進(jìn)展沒有影響[26]。也有學(xué)者認(rèn)為長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可上調(diào)細(xì)胞色素P450家族成員24A1活性而增強(qiáng)維生素D分解代謝或影響維生素D腸吸收，推測SLE患者維生素D缺乏可能與糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有關(guān)[27]。

2.5原發(fā)性干燥綜合征(PSS) PSS是侵犯外分泌腺體(唾液腺、淚腺)的自身免疫性疾病，起病較慢，臨床上常表現(xiàn)為口干、眼干，嚴(yán)重時可影響肺、肝、甲狀腺等功能[28]。研究表明維生素D缺乏與干眼癥和PSS的嚴(yán)重程度有關(guān)[29]，即在維生素D缺乏的患者中更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的干眼癥。有研究表明在PSS患者中維生素D水平較體檢健康者低[30-32]。趙韻琦[33]將80例PSS患者按照維生素D水平分組，對抗體水平、病情活動程度等結(jié)果進(jìn)行觀察分析，結(jié)果表明PSS患者維生素D水平低于體檢健康者，同時可以根據(jù)檢測患者體內(nèi)血清維生素D水平，評估患者的病情活動程度。

2.6格林-巴利綜合征(GBS) GBS是由免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)急性炎性脫髓鞘反應(yīng)[34]。病因和發(fā)病機(jī)制至今不明。根據(jù)其病理表現(xiàn)(周圍神經(jīng)脫髓鞘和小血管周圍巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的浸潤)推測GBS發(fā)病與T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫有關(guān)，T細(xì)胞亞群平衡失調(diào)產(chǎn)生炎癥因子并攻擊周圍神經(jīng)髓鞘，從而導(dǎo)致發(fā)病。有研究顯示，GBS患者腦脊液中維生素D結(jié)合蛋白水平高于體檢健康者[35]。ELF等[36]同樣發(fā)現(xiàn)GBS患者外周血25(OH)D3水平低于體檢健康者，且維生素D補(bǔ)充治療6個月對外周血25(OH)D3水平無影響。但年娣等[37]發(fā)現(xiàn)維生素D可減輕自身免疫性神經(jīng)炎大鼠坐骨神經(jīng)脫髓鞘和炎癥細(xì)胞浸潤，推測活性維生素D3通過結(jié)合叉頭框蛋白P3基因VDRE序列刺激叉頭框蛋白P3表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)RORrt表達(dá)，抑制促炎性Th17反應(yīng)性而減弱炎性反應(yīng)，從而發(fā)揮治療作用。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，維生素D可能在免疫調(diào)節(jié)活動中有一定作用，但自身免疫性疾病患者是否需要補(bǔ)充維生素D，何時給藥、給予劑量等還需進(jìn)一步擴(kuò)大研究加以證實(shí)。維生素D水平的不足或缺乏與某些自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，在自身免疫性疾病流行病學(xué)中，維生素D缺乏患者患病率更高，多種類型自身免疫性疾病患者補(bǔ)充維生素D后均產(chǎn)生了有益的結(jié)果，但要注意給藥時機(jī)、把握補(bǔ)充的劑量。因此補(bǔ)充維生素D未來可能成為輔助治療這類疾病的一種方式，但在這之前需要大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)加以證實(shí)。