白細胞介素-6與精神分裂癥的關系研究進展*

盧丹玉，梁德敏，劉國艷，梁巧妍，王健尤，王敏麗，林柏全 綜述，陸喜建 審校

廣西壯族自治區南寧市第五人民醫院檢驗科，廣西南寧 530001

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，其發病機制目前仍未完全闡明[1]。精神分裂癥發病機制假說中的免疫假說能夠較好地闡明遺傳因素與環境因素相互作用的結果，細胞因子有可能參與了精神分裂癥的發生和發展。白細胞介素(IL)-6是IL家族中的多功能細胞因子，是機體復雜的細胞因子網絡中的關鍵成分，具有廣泛的生物學效應：可促進T、B淋巴細胞分化，并通過調節體液和細胞免疫影響炎癥、宿主防御及組織損傷等過程。IL-6參與的自身免疫反應作用于中樞神經細胞，可導致大腦功能紊亂，能夠提高額葉和海馬等腦區的多巴胺以及5-羥色胺的活性，因此其與精神分裂癥的發病關系密切。

1 IL-6與精神分裂癥發病機制的關系

1.1神經發育假說

1.1.1產科感染 精神分裂癥的病因學非常復雜，目前還不是很清楚，它被認為是遺傳因素和環境綜合作用的結果。許多神經遞質與該病有關，如多巴胺、血清素和谷氨酸。精神分裂癥免疫介導的神經發育起源假說為精神分裂癥發病機制的主要研究方向之一[2]。在基因-環境相互作用的各種因素中，遺傳因素和產科并發癥的影響被認為是增加精神分裂癥風險的重要機制。炎癥在精神分裂癥發病過程中的作用已經被證實，妊娠中期的產前免疫“挑戰”可能是疾病發展的關鍵[3]。在這種情況下，持續伴隨著的促炎性狀態會導致胎兒神經發育異常。產前產婦感染是重要的產科疾病之一，會增加后代患精神分裂癥的風險。一些促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β和IL-6在調節精神分裂癥患者情感、情緒和社會變化相關的神經系統功能過程中發揮關鍵作用。IL-6是一種主要的促炎性細胞因子，已被證明在介導母體免疫激活(MIA)對胎兒大腦發育的影響中發揮關鍵作用，可能是導致精神分裂癥發病的潛在因素。最近的研究表明，感染、炎癥和自身免疫與精神分裂癥相關[4]。流行病學研究表明后代精神分裂癥風險升高與產前暴露于流感、弓形蟲、風疹、生殖道感染和其他感染因素存在聯系[5]。

1.1.2IL-6對海馬體的潛在影響 海馬體是精神分裂癥涉及的要腦區之一。據研究報道IL-6與精神分裂癥神經發育異常的胎兒病理模型有關[6]。關于IL-6基因多態性，有研究表明，rs1800795位點的多態性與早產之間有重要關系。有薈萃分析顯示：早產與海馬體積缺陷有關[6]，早產兒海馬體積畸變可能對認知功能產生長期的不良影響。上述的幾項證據表明IL-6水平升高可能通過影響產前胎兒海馬發育而在精神分裂癥的發病中發揮作用。IL-6水平升高與海馬體積的減小有關。在IL-6基因啟動子多態性的背景下，GG等位基因與IL-6基因表達水平增加相關，可以預測該等位基因與精神分裂癥患者海馬體積較小有關。但是，精神分裂癥患者IL-6啟動子多態性對海馬體積的影響尚未得到充分的評估。

1.2免疫學假說

1.2.1輔助性T細胞(Th)17通路在精神分裂癥免疫發病機制中的作用 免疫系統功能障礙一直與精神分裂癥的病理機制有關。免疫發病機制是被廣泛認可的精神分裂癥的病理學模型。Th17介導的免疫炎性反應已經成為各種神經、精神疾病發病的潛在機制，包括精神分裂癥。Th17是由Th0(抗原已致敏的CD4+Th在局部微環境作用下可選擇性地分化為Th1或Th12、Th10)在IL-6和IL-23的刺激下分化而成的Th，主要分泌IL-17、IL-22等促炎性因子。Th17通路是由多種細胞因子和轉錄因子的協同作用而調控的。有研究結果表明，抗精神病藥物可能對精神分裂癥患者Th17通路的關鍵調節因子IL-6和信號傳導及轉錄激活蛋白(STAT)3產生免疫調節作用，IL-6/STAT3信號軸參與Th17細胞的轉錄調控，可能成為精神分裂癥患者抗精神病治療的重要靶點[7]。另外，不管抗精神病藥物的作用如何，IL-6/STAT3信號軸可能在改善精神病癥狀中起關鍵作用。抗精神病藥物具有免疫調節特性；一項研究對臨床高危精神病患者進行了為期12個月的縱向評估，發現了促炎性細胞因子(如IL-6和TNF-α)的基線水平與陰性癥狀軌跡之間的關系，使上述結論有了進一步的支持[8]。精神分裂癥患者腦脊液(CSF)和死后大腦中免疫參數水平的改變，以及免疫學功能異常與腦形態變化相關性的發現，使免疫發病假說成為精神分裂癥病因學的主要觀點之一[9-10]。

1.2.2人類白細胞抗原G(HLA-G)多態性對精神分裂癥發病風險的影響 大多數的研究表明免疫-炎癥通路在精神分裂癥的發病和進展中具有重要的意義。產前感染導致母體免疫激活和發育性神經炎癥，通過產生包括IL-6在內的促炎性細胞因子，增加了后代患精神分裂癥的風險。然而，HLA-G和促炎性細胞因子之間的相互作用對精神分裂癥風險的影響目前尚不清楚。一些研究發現，可溶性HLA-G(sHLA-G)和HLA-G基因型與精神分裂癥的核心特征相關[11-12]。但是，到目前為止，IL-6對精神分裂癥風險的影響與HLA-G分子(有免疫抑制功能)的相關性研究甚少。HLA-G的抗炎特性已得到證實，有研究結果表明，精神分裂癥患者中HLA-G 14 bp Del/Del基因型的存在可以減輕IL-6介導的精神分裂癥炎癥[13]。鑒于HLA-G的抗炎特性，似乎HLA-G表達增加可能對IL-6有免疫抑制作用。基于這些發現，可以推測HLA-G和細胞因子的相互作用可能在精神分裂癥的免疫學病理機制中發揮重要作用。

2 IL-6在精神分裂癥免疫致病中的作用

2.1IL-6水平與精神分裂癥 精神分裂癥的免疫發病機制是近年來研究的主要熱點之一。基于精神分裂癥患者IL-6血清水平的改變，IL-6被認為是精神分裂癥的外周血生物標志物。然而，精神分裂癥中IL-6水平改變的確切機制尚不清楚。IL-6作為促炎性細胞因子，可刺激急性期蛋白合成和骨髓中中性粒細胞的產生。以前關于IL-6與精神分裂癥的臨床研究，大多集中在IL-6水平與精神分裂癥關系方面。有研究發現精神分裂癥患者初始血清IL-6水平與陽性癥狀嚴重程度相關，IL-6水平降低與陽性癥狀減輕呈負相關，IL-6可能參與了陽性癥狀的發生[14]。近年也有研究表明，與健康對照組相比，首發精神病患者的血液和腦脊液中的IL-6水平升高[15-16]。國內也有研究報道精神分裂癥患者組血清IL-6水平顯著高于健康體檢組，說明該細胞因子蛋白水平變化與精神分裂癥的病理生理、臨床表現密切相關，檢測該細胞因子水平對于精神分裂癥的診斷具有重要意義[17]。但是，一項薈萃分析報告顯示，精神分裂癥患者組和對照組相比，腦脊液中IL-6水平沒有明顯差異[18]。IL-6水平與精神分裂癥的關系方面不僅停留在首發或急性發作的患者研究上，人們還在進行了抗精神病藥物治療后觀察患者IL-6水平的變化。有薈萃分析表明，抗精神病藥物治療具有抗炎作用，可使精神分裂癥患者的免疫平衡恢復正常，IL-6水平可用于臨床作為免疫平衡的標志[18]。未用藥精神分裂癥患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平較高、腸道菌群失衡，且腸道菌群失衡與血清炎性因子水平變化關系密切,兩者在精神分裂癥發生過程中均有重要作用[19]。精神分裂癥患者存在IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-17和IL-23的激活[20]，以上說明血清細胞因子在精神分裂癥的輔助診斷中有一定的價值,且與臨床癥狀具有相關性。

2.2IL-6的基因多態性與精神分裂癥 在精神分裂癥中，遺傳因素可能通過環境的影響發揮作用。神經營養因子和細胞因子的招募觸發導致神經功能受損的變化，為大腦的發育不良提供了一個基礎。細胞因子是免疫/炎癥反應的關鍵調節因子，會影響多巴胺能、去甲腎上腺素能和5-羥色胺能的神經傳導。因此，細胞因子基因的多態性可能導致促炎和抗炎細胞因子產生的失衡。IL-6是一種具有促炎、免疫調節和神經保護活性的多功能細胞因子。IL-6水平的改變和IL-6基因多態性與精神病理、疾病嚴重程度、認知、腦形態測量等有關[21]。有研究報道在南印度人群中，IL-6 rs1800795(-174G>C)G等位基因和GG基因型以及IL-6 rs1800796(572G>C)GC基因型與精神分裂癥有密切聯系[22]。有研究觀察到IL-6啟動子甲基化在精神分裂癥發病機制和抗精神病藥物治療中起到重要作用[23]。一項針對波蘭人群的研究表明，IL-6 -174G>C與患偏執型精神分裂癥的風險有關[24]。在某些人群中，IL-6基因多態性與精神分裂癥呈正相關[25]，然而，這種相關性不能在其他人群中復制[26]。在一項關于印度孟加拉人群的研究中，IL-6基因變異未被發現與精神分裂癥風險相關[27]。有針對中國人群的研究表明，IL-6 174G>C、-572G>C基因多態性與精神分裂癥不存在關聯[28-29],這表明不同研究人群之間存在高度的異質性。IL-6基因多態性在精神分裂癥發病中的作用還有待進一步的研究。

2.3IL-6基因表達與精神分裂癥 從最近的全基因組關聯研究(GWAS)中積累的數據表明，常見的多基因變異與精神分裂癥的患病風險有關系[30]。除了基因變異外，由于環境暴露而導致精神分裂癥的風險也得到了廣泛的重視[31]。免疫相關基因在基因與環境的相互作用中起著至關重要的作用。這一認識得到了迄今為止最大的GWAS的支持，它鑒定了108個精神分裂癥相關基因位點，其中大多數具有免疫相關功能[30]。一項研究發現，GWAS顯示，精神分裂癥密切相關的功能等位基因確實以6號染色體主要組織相容性復合體(MHC)位點基因為代表[32]。在免疫相關基因中，主要組織相容性復合體(MHC)和細胞因子基因在精神分裂癥中被廣泛研究[33-34]。而這些基因的主要調控靶點是細胞因子基因調節區或是啟動子區的多態性。另外也有體外研究表明，細胞因子基因多態性會影響個體的細胞因子表達水平，從而導致個體間的差異。在促炎性細胞因子中，IL-6對中樞神經系統的發育和功能發揮重要作用[35]。在嚙齒類動物中，IL-6 mRNA的高表達可在妊娠早期改變胎兒的大腦發育。有研究表明，精神分裂癥患者IL-6水平升高，基因表達增加[36]。臨床研究數據顯示，精神分裂癥患者血清和腦脊液(CSF)IL-6水平升高，背外側前額葉皮(DLPFC)IL-6 mRNA表達升高[37]。還需要對細胞因子如何影響精神分裂癥的遺傳易感性進行更廣泛的研究。

3 其他細胞因子在精神分裂癥發病風險中的作用

炎癥是一個復雜的過程，由許多細胞因子的協同作用介導。精神分裂癥患者免疫系統中的細胞因子如IL-2、IL-2R、IL-3、IL-3R、IL-6和IL-8的血清和血漿水平會發生改變。有研究在分娩時觀察到IL-4、IL-5和IL-13水平與精神分裂癥發展的關系[38]。有薈萃分析表明，某些細胞因子在精神分裂癥急性加重時升高，可以被認為是狀態相關的標記物如IL-1β、IL-6或轉化生長因子β(TGF-β);有的在急性加重時水平發生變化，可考慮作為特征標記物如IL-12、γ干擾素(IFN-γ)、TNF-α和可溶性白細胞介素受體2(sIL-2R)[39]。TNF-α在炎癥反應的進展及精神分裂癥中發揮著重要的作用。此外可溶性受體(sTNFR1和sTNFR2)在血漿或血清中水平升高，被認為是嚴重精神障礙的標志物；有研究報道了IFN-γ的水平升高，與精神分裂癥首發風險有關；此外高水平的INF-γ和隨后的抗精神病治療相關[40]。除了遺傳學，免疫標志物的生理學研究已經成為精神分裂癥免疫假說的基礎[41]。免疫標志物的研究一直持續到今天，下面是一些最近的例子。DAHAN等[42]在以色列精神分裂癥患者標本中發現了幾種細胞因子水平的升高，其中一些與癥狀的嚴重程度相關。KELLY等[43]報道，在精神分裂癥患者中抗麥角蛋白抗體和TNF-α減少之間有很強的關系。MELBOURNE等[44]報道，精神分裂癥患者的血細胞中，某些長鏈非編碼RNA表達水平升高與細胞因子mRNA表達相關。細胞因子水平異常可能被用作疾病指標，也就是說，它可能是診斷、預后或治療的生物標志物[45]。

4 小 結

綜上所述，精神分裂癥的發生、發展與某些細胞因子存在密切的關系，但其導致精神分裂癥發生、發展的確切機制還有待進一步的研究。精神分裂癥是一種復雜疾病，其遺傳學研究前景廣泛。雖然對精神分裂癥易感基因的篩選及其發病相關基因多態性位點的研究還在不斷取得進展，但仍然存在許多問題。因為精神分裂癥在人群中的研究具有遺傳異質性，存在地區、民族人群的差異，因此，需要在多個地區及不同民族的人群中進行試驗，因為不同的試驗和不同的納入標準(比如年齡、性別和癥狀等因素)會對實驗結果產生重大的影響。今后隨著研究的不斷深入，將會進一步闡明IL-6等細胞因子與精神分裂癥發病機制之間的關系，將有助于推動精神分裂癥發病機制的研究，以及完善其診療過程，為精神分裂癥的治療提供新的靶點，具有重要的臨床意義。