肝外膽管癌腔內消融治療進展

鄭萬明 綜述，龔建平，苗春木△ 校審

1.重慶市渝北區中醫院，重慶 401120；2.重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科，重慶 400010

膽管癌是發生于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，表現出向膽管細胞方向分化的表面分子標志，>90%為腺癌。以二級膽管為解剖標記，膽管分為肝內肝管及肝外膽管，后者又分為肝門膽管及遠端膽管。肝內膽管癌(iCCA)發生于二級膽管近端的膽管，肝外膽管癌(EHC)包括肝門部膽管癌(pCCA)及遠端膽管癌(dCCA)。pCCA定義為一級膽管至肝總管-膽囊管匯合處的膽管癌，dCCA發生于膽囊管遠端至膽胰壺腹部。壺腹癌同膽總管末端癌、十二指腸乳頭癌另外歸類于壺腹周圍癌。

EHC以膽管梗阻為主要表現，臨床癥狀有黃疸、腹痛等，外科手術根治性切除仍然是唯一的治愈性手段。pCCA和dCCA行外科根治性切除的5年生存率分別為20%～40%、16%～52%[1]。對于不可外科手術、不愿外科手術的患者，以及全身情況差不能外科手術患者，姑息治療的手段主要為膽道通暢引流，包括膽道外引流及膽腸內引流術兩種模式。另外吉西他濱(GEM)及鉑類聯合為基礎的全身化療是膽管癌的標準化療方案，可明顯提高患者總生存期(OS)[2]，但其前提條件為解除梗阻、通暢引流。自膨脹金屬支架(SEMS)植入是目前最主要的膽腸內引流術方法，然而，超過50%的SEMS在6個月后由于腫瘤過度生長而被阻塞，導致患者需要再次住院和治療，這極大地降低了患者生活質量。膽管腔內消融可以破壞腫瘤組織、延遲患者膽道支架通暢時間、延長OS，近年來已引起廣泛關注。最初膽道腔內消融主要手段為膽管腔內近距離放療(ILBT)或者聯合外放療(EBRT)，但放療僅限于有條件的大型醫院開展，不適宜廣泛推廣；近年隨著技術的發展，膽道腔內射頻消融(RFA)、光動力治療(PDT)被越來越多的醫院應用于臨床，最近膽道腔內微波消融[3]也被報道用于膽管癌的姑息治療。

1 膽管癌膽道引流模式

膽管癌導致死亡的原因很大程度上與膽汁淤滯密切相關，可以導致膽管炎、腹痛、肝功能衰竭以及惡病質，因此，舒緩療法在治療肝外膽管惡性狹窄方面有著重要意義。舒緩療法基本目標為膽道通暢引流，而延緩腫瘤進展屬于更高層次要求。

膽腸內引流主要有三種引流途徑：經皮經肝膽管穿刺(PTC)、經十二指腸腸鏡逆行膽管插管(ERCP)及超聲內鏡(EUS)引導下經胃膽管穿刺引流。ERCP在疏通膽道、通暢引流中發揮重要作用，與外科手術行膽腸吻合術相比，內鏡下膽管支架植入對恢復膽道引流及減輕膽汁淤滯同樣行之有效[4]；對于dCCA、壺腹周圍癌、Bismuth Ⅰ型pCCA患者，只需置入單根支架；對于Bismuth Ⅱ～Ⅳ型pCCA患者，指南推薦引流需超過50%肝臟體積，具體采取單根支架或多根支架需根據患者解剖結構決定[5]。對于預期壽命長于6個月的患者，SEMS植入具有更高的通暢率及更高的性價比。塑料支架容易發生膽泥堵塞、移位，導致反復膽管炎，3月需更換1次，會加重患者經費負擔并增加患者痛苦，僅僅適用于等待外科手術及預期壽命小于6個的患者[4]。對于內鏡下膽道支架植入可行性低的患者，可采取PTC途徑。隨著技術的發展，EUS引導下膽道引流術的手術安全性和有效性逐年提高，成為惡性膽道梗阻患者ERCP、PTC治療失敗后的有效替代方案[6]。

2 膽管ILBT

2.1192Ir膽管ILBT 最初，膽管腫瘤腔內消融主要手段為利用放射性元素192Ir近距離照射腫瘤組織，殺死腫瘤細胞，即ILBT，同時可聯合外放療(EBRT)或化療。英國EDE等[7]報道了內鏡下通過鼻膽引流管對14例不可切除膽管癌患者行192Ir ILBT，總體中位生存期為10.5個月。梅奧診所的研究報道，2003-2013年40例擬行肝移植的不可切除肝門膽管癌患者，術前采取ERCP經鼻膽引流管給予高劑量近距離腔內放療，其中26例患者最終接受了肝移植，平均移植等待期為180 d，移植時未發生腫瘤轉移、進展，另外14例患者大部分因腫瘤遠處轉移未能實施肝移植[8]。

多種治療手段聯合可能會產生更好的治療效果。大量研究報道ILBT聯合EBRT較單一放療模式延長了患者OS及支架通暢時間。2012年日本學者研究發現EBRT+ILBT+支架組的支架平均通暢時間為(604±78.3)d，而單純支架組(235±53.3)d[9]。BOOTHE等[10]報道EBRT組中位生存期為9個月，EBRT+ILBT為11個月，但是2000年以后，ILBT的病例顯著減少，可能原因為化療療效取得了明顯進步。多篇高質量文獻顯示GEM單獨或聯合順鉑化療平均總體生存率為11.7個月[11-12]，不亞于放療的療效。

2.2125I粒子腔內放療192Ir高劑量放療為最常用的ILBT，但是192Ir高劑量放療需要后裝設備，國內大多醫院缺乏相應的屏蔽硬件設施，不方便開展該技術。而125I粒子有效輻射半徑小、方便保存、對防護的要求較低，使用方便，膽管內置入125I粒子成為國內膽管癌ILBT的主要手段。125I粒子的半衰期為59.4 d，可以產生X射線(27.4～31.5 keV)以及γ射線(35.5 keV)，放射活度0.7 mCi，屬低能放射源，相對于EBRT，125I粒子的持續低劑量輻射可以對腫瘤組織產生長時間的累積性放射損傷，發揮抑制腫瘤生長、促進凋亡的作用。125I粒子放射劑量與距離成反比，隨著距離的增加放射劑量迅速衰減，因此周圍組織劑量很低。因此125I粒子對腫瘤組織呈高劑量，而對周圍組織的損傷降到最低。

2.3125I粒子植入途徑

2.3.1膽道支架與膽管壁之間植入粒子條 采取雙導絲通過膽道腫瘤部位，先沿其中一根導絲植入膽道金屬支架，然后沿另導絲將放射性125I 粒子條送入膽道支架與膽管壁之間[13]；此方法粒子條永久留置于膽道內，可達到長時間照射；缺點為一旦送入膽道內，不能取出，當發生近距離放療相關并發癥時不能及時終止治療。有文獻[14]報道，將晚期惡性梗阻性黃疸患者分為三組：單純膽道支架組(A組)、125I粒子條+膽道支架組(B組)以及125I粒子條+膽道支架+靶動脈置管動脈灌注化療組(C組)。術后9個月膽道再梗阻率：A組為71.4%，B、C組分別為25.0%、26.7%；術后12個月膽道再梗阻率：C組為45.8%，明顯低于B組77.3%；A組術后膽道通暢時間(4.3±0.4)個月，B 組(5.9±0.6)個月，C 組為(9.4±0.8)個月；C組的中位生存期為14.6個月,A、B兩組分別為6.1和9.8個月。

2.3.2膽道支架腔內置入攜帶放射性粒子的PTCD引流管 患者先經皮經肝放置膽道金屬支架，然后在支架內放PTCD外引流管，術后1～2 d，患者無任何不適，再將粒子條植入PTCD管內或PTCD管粒子裝載腔內并放置于腫瘤部位。此方式的優勢為一旦患者發生放射相關嚴重并發癥，可以及時拔除攜帶放射性粒子的PTCD管，因此臨床應用較廣泛。鄭州大學第一附屬醫院研究團隊研發了新型一體化可攜帶125I 粒子的3腔膽道引流管，中央腔為膽汁內外引流系統，引流管頭端中央腔兩側15 cm分布兩個側腔，為粒子裝載倉。入組15例患者，其中膽管癌8例，胰腺癌4例，肝癌3例，采取金屬支架植入同時植入加載粒子的膽道引流管，6～8周拔除加載粒子的膽道引流管。支架中位通暢時間255 d，支架6個月通暢率64.5%，9個月通暢率34.4%；中位生存期368 d，95%CI：170～566 d，平均生存期321 d，95%CI：254～389 d。6個月生存率90%，9個月生存率64.3%[15]。

2.3.3套疊式粒子支架植入 外層為獨立的攜帶125I放射性離子外支架，支架側壁均勻分布4條粒子袋，裝入125I粒子，送入目標膽管，然后在外支架內置入金屬裸支架。粒子均勻分布在支架4個方向，輻射均勻，輻射強度較高，同時也存在不能取出的缺點，一旦發生放療相關損傷，不能及時終止治療。東南大學研究團隊采取此技術，進行了一項單中心、單盲、隨機對照研究，納入23例膽道惡性梗阻患者(粒子支架組12例，對照11例)，粒子支架組總中位生存期為7.4個月，平均生存期為8.03個月，而對照組分別為2.5個月和3.36個月；試驗組3、6、12個月支架通暢率分別為91.7%、58.3%、8.3%，對照組為36.4%、9.1%、0；兩組的支架植入術后并發癥兩組相似[16]。該研究納入樣本較少，為單中心數據，尚需要大樣本、多中心的數據進一步驗證。

關于膽管癌放療的研究大部分為非對照研究，得出的結論變異太大，沒有形成有效的共識。放療伴隨著多種重大并發癥，包括胃腸道出血，膽道狹窄，腸道梗阻以及肝功能不全。因此，放療不宜當做姑息療法或輔助療法廣泛推廣。

3 膽管腔內RFA

3.1膽管腔內RFA原理 RFA是利用高頻率的射頻電流，通過射頻電極的導電部分導入腫瘤組織內，組織內的離子隨著電流正負極的轉換而高頻率振蕩、改變極化方向，從而摩擦生熱，使組織局部產生高溫，當溫度超過60 ℃，熱效應使組織細胞蛋白質變性，發生凝固性壞死，達到殺死腫瘤細胞及阻斷腫瘤血供的目的。近10年隨著內窺鏡兼容的射頻消融導管的發明，為膽道癌腔內消融提供了一種新的微創術式。

3.2膽管腔內RFA臨床應用 WANG等[17]回顧性分析無法切除的肝外惡性膽道梗阻數據庫(179例)，其中18例患者經皮膽道RFA+支架植入(試驗組)和18例患者行膽道支架植入(對照組)。試驗組和對照組支架通暢的中位期分別為5.8個月和4.5個月，差異具有統計學意義；中位生存期分別為6.1個月和5.8個月，差異不具有統計學意義。該研究顯示RFA聯合膽道支架置入治療不可切除的惡性膽道梗阻安全可行，可有效延長支架通暢時間，然而，它并不能提高患者的存活時間[17]。YANG等[18]報道Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型不能切除的肝門膽管癌，RFA +支架組的總體平均生存時間明顯長于單純支架組[(13.2±0.6)個月vs.(8.3±0.5)個月]；支架平均通暢時間也明顯長于單純支架組(6.8個月vs. 3.4個月)[18]。最近一個隊列研究納入70例不可切除的惡性膽道梗阻患者，RFA+膽道支架置入組(28例)和單純膽道支架組(42例)支架通暢時間分別為(6.6±0.3)個月和(4.9±0.4)個月，總生存期分別為(7.2±0.3)個月和(5.6±0.4)個月[19]。

總體來講經皮肝穿刺膽道內RFA治療惡性膽道梗阻患者是一種可行、安全、經濟的方法，可延長支架通暢時間，雖然現有數據沒有足夠的證據證明RFA對提高生存率有明確的結論，因此，需要進行前瞻性隨機試驗，比較RFA和標準姑息治療與生活質量和生存終點。有報道RFA在胰腺腫瘤和良性狹窄下的潛在治療作用，如壺腹癌膽管腔內延伸、肝內腺瘤或非腫瘤性膽道狹窄，這些最新的跡象也值得進一步的研究[20]。

3.3膽道RFA類型及改進 根據膽管射頻導管電極的分布方式，分為雙極射頻導管和單極射頻導管。國內外廣泛使用的Habib屬于雙極射頻導管，該導管末端有兩個相距8 mm的環狀不銹鋼電極，可產生長度約(25±3)mm的消融區，深度5 mm。以ERCP或PTC途徑循導絲將RFA電極送入膽管并到達膽道狹窄處進行腫瘤消融。

雙極射頻導管需要兩個電極同時接觸膽管壁才能形成電流回路，存在一定缺陷：(1)兩個電極接觸部位消融相對較深，形成啞鈴狀消融，消融深度不均衡；(2)如果一個電極位于狹窄段以上的擴張的膽管內，存在其中一個電極不能接觸膽管的可能，導致消融不全；(3)對于已經采取了膽道金屬支架植入后期支架堵塞，再次給予腔內二次治療，電極接觸金屬支架時會產生短路，發生“斷電現象”，導致RFA 導管停止。

針對雙極射頻導管以上缺點，主要改進方法為，(1)采取單極射頻消融模式，國內已有廠家提供此產品，可以提供直徑模式進行消融，消融深度為4～10 mm，具體療效未見明確報道。(2)球囊型射頻導管，導管的尖端裝有直徑3.5 mm的氣球，沿氣球的縱軸印刷8條可伸縮電極(20 mm長，0.75 mm寬)。理論上膽管球囊充氣后緊貼膽管壁，消融深度更加均勻，目前僅進行另外體外實驗[21]，體內實驗尚有待進一步證實。(3)韓國高陽公司開發了一種新型溫控射頻導管，它在雙極電極上裝有溫度傳感器，根據溫度升高情況調控射頻功率，避免局部溫度過高形成焦痂導致的熱量傳導受阻。一篇前瞻性,多中心臨床研究顯示：使用該射頻導管對不可外科手術的肝外膽管惡性梗阻(遠離肝門> 2 cm)進行消融(納入30例患者，19例膽管癌，9例胰腺癌和2例膽囊癌患者)，術后僅發生3例不良事件(2例輕度胰腺炎和1例膽管炎)，沒有膽道出血和膽管穿孔。經保守治療，胰腺炎、膽管炎得以治愈。支架通暢時間和生存期分別是236、383 d[22]。

4 膽管腔內PDT

4.1PDT原理 PDT是利用光敏劑的光化學反應，采用特定波長光線照射光敏劑后，通過電子轉移將能量轉移至分子氧，產生活性氧自由基(ROS)，對目標細胞產生細胞毒作用，誘導細胞凋亡、壞死，導致腫瘤血管閉塞，誘導腫瘤特異性免疫殺傷。PDT臨床應用廣泛，膽道惡性狹窄PDT治療可以減輕膽汁淤滯、提高生存質量，并發癥較低，主要并發癥為皮膚光毒性及急性膽管炎。

4.2膽管腔內PDT臨床應用 PAHERNIK等[23]研究顯示光敏劑在膽道腫瘤中的吸收明顯多于正常膽管組織，且在前2 d達到峰值，該研究為膽道腫瘤PDT的治療時間窗提供了理論依據。同年ORTNER等[24]對9例不能切除的Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型膽管癌患者采取了PDT治療，初步顯示PDT療法在恢復膽道引流和提高生活質量方面是有效的，生存期似乎延長了。2003年有報道，39例不可切除Bismuth Ⅲ和Ⅳ型肝門膽管癌，予以內鏡下或經皮膽道雙塑料支架植入，其中20例接受PDT，研究結果顯示PDT+膽道支架組中位生存期為493 d，支架組為98 d，同時PDT組改善了患者的膽道引流及生活質量[25]。對于體質差、不能耐受手術者、不愿承擔手術風險及預計生存期較短的膽管癌患者，行PDT聯合膽管支架治療可以達到行R1和R2手術相同的效果，其可作為手術的替代治療，同時也避免了pCCA患者行開腹切除術后的相關并發癥。

4.3PDT治療缺陷及改進 PDT療效的核心為開發高效的光敏劑，目前市面上的光敏劑(比如卟啉類)及其衍生物存在兩大缺陷：(1)組織特異性差，因此同樣可以在正常組織中聚集，可以導致不可避免的副反應；(2)卟啉類的疏水性導致其在液體介質中聚集，導致熒光淬滅，顯著減少ROS的產生。為了克服光敏劑的上述缺點，科學家們做了大量的探索性工作。

LI等[26]利用整合素ανβ3在膽管癌細胞膜上的高表達特性，合成可結合ανβ3整合素的具有光敏效應的紅光聚集誘導發光(AIE)分子，對膽道癌具有較高的特異性，在體內外均有良好的抗腫瘤作用，且AIE光敏劑分子處于聚合狀態時不會發生聚合引起的熒光猝滅和ROS生成的減少，其在膽道癌診斷和治療的轉化研究中具有廣闊的前景。德國學者利用納米清蛋白的高腫瘤富集能力，制備穩定的光敏劑替莫泊芬(mTHPC)-清蛋白納米顆粒。細胞培養實驗表明，膽管癌細胞系(TFK-1)中有效吸收了mTHPC，且在光激活后，對于負載有光敏劑的納米顆粒顯示出高的細胞毒性[27]。另外，來自韓國的研究將光敏劑加載到自膨式覆膜金屬支架，動物實驗證實該支架可維持其PDT效果至少2個月，無需全身注射光敏劑即可重復進行膽管癌的PDT[28]。該團隊進一步開發了加載光敏劑(Ce6)-GEM的藥物洗脫自膨式覆膜金屬支架，Ce6的光活性維持2周，與體外GEM釋放時間一致；在結腸癌荷瘤小鼠中，植入Ce6-GEM支架后，腫瘤生長受到有效抑制，且無明顯副作用[29]。

5 膽管腔內消融聯合化療

膽管癌腔內消融屬于物理治療范疇，大量報道腔內消融聯合全身化療或動脈灌注化療可以產生協同作用，提高生存率。AUTORINO等[30]報道不可以切除EHC患者接受EBRT或聯合ILBT，同時使用GEM為基礎的化療[每周1次使用GEM(100 mg/m224～h持續滴入]。EBRT+ILBT+GEM組(6例)總體生存期為21個月，EBRT+GEM組(21例)為14個月。GEM可能存在潛在的放療增敏劑，可以增加腫瘤對放療的敏感性。EBRT+ILBT+GEM組有著更佳的局部控制率，且毒性在可控范圍內。

有研究評估了內鏡下RFA聯合S-1治療不能切除的局部晚期EHCC的臨床療效和安全性[31]，結果顯示RFA+S-1組中位生存期為16個月，明顯長于RFA組的11個月；RFA + S-1組支架通暢時間為(6.6±1.5)個月，明顯長于RFA組的(5.6±0.1)個月；兩組患者相關不良事件發生率差異無統計學意義。

德國波恩大學醫院一項研究探討PDT聯合全身化療治療晚期EHC的療效[32]，篩選出2004-2016年96例患者無法切除的EHC。按治療方式分層:PDT聯合化療組36例，PDT組34例，化療組26例。PDT聯合化療的生存期明顯長于單純化療(P=0.022)。聯合治療組中位生存期為20個月，單獨PDT組為15個月，單獨化療組為10個月。該研究提示聯合PDT療法和化療較單純化療顯著延長生存期。多因素分析顯示，聯合治療和PDT單獨治療、金屬支架植入和RFA術是延長生存率因素。

6 分歧與展望

雖然目前研究顯示對于一些不可切除EHC病例，EBRT、ILBT單獨或者聯合應用可以改善可以提高患者生活質量并緩解癥狀[33]，看起來似乎應用前景良好，但是與標準放療、放化療及單獨支架植入相比，這些研究均缺乏高質量的隨機對照研究。

膽管癌腔內消融采取RFA還是PDT充滿爭議。在一項開放研究中，兩種方法在以pCCA為主的患者中進行了比較[34]，與PDT相比，RFA似乎更好，RFA不需要額外的藥物或劑量控制，更便于內窺鏡醫師使用；另外PDT組與RFA組早期支架置換術(<3個月)明顯增多。從近期效果來看，RFA因其可行性簡單、不良事件發生率適中，可作為PDT姑息治療的替代方案。

總之,考慮到充分引流是提高不可切除膽管癌患者生活質量和延長生存期的主要因素，在消融后植入膽道支架似乎較為合理；然而，這一治療方案應該通過前瞻性隨機試驗來驗證，而目前還沒有前瞻性隨機試驗，因此需要多中心、大數據的高質量研究來更好地評價膽管內ILBT、PDT和RFA在膽胰管惡性腫瘤患者中的安全性和有效性。