急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的藥物治療研究進展

陳加寶，劉華

（廣東藥科大學附屬第一醫院全科醫學科，廣東廣州 510030）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由于各種肺內和肺外致病因素引起的，以頑固性低氧血癥為顯著特征的臨床綜合征，病程由急性彌漫性肺損傷進而發展為急性呼吸衰竭，根據病程及病情程度而有ALI/ARDS的概念。其發病機制目前尚未完全闡明，病理表現為肺泡炎癥性滲出、肺血管通透性增加引起肺水腫，進而導致氣體交換障礙且急性惡化[1-2]。多種疾病可造成ALI/ARDS，包括敗血癥、肺炎、胰腺炎、胃內容物誤吸和嚴重創傷[3]。盡管經過多年的研究，目前其發病率及死亡率仍然很高。早期進行有效的藥物治療性干預，減少呼吸機的依賴是提高生存率的關鍵。本文就目前所取得的藥物治療方法進行綜述，同時對一些目前尚在研究或有待研究的藥物進行討論。

1 抗炎藥物治療

1.1 糖皮質激素

在ALI/ARDS的早期，機體對局部或全身性損傷產生免疫應答，從而導致肺內炎癥細胞和炎癥介質的釋放，此時可以考慮合理地控制促炎系統。糖皮質激素是目前臨床上抑制炎癥反應最常用的藥物，能促進肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌肺泡表面活性物質、保持細胞穩定性、降低微血管通透性及促進肺水腫吸收，從而降低炎癥介質的釋放，減少細胞損傷；還可抑制成纖維細胞增殖和膠原沉積，阻止肺纖維化的進展。研究證明，早期(前48 h)或晚期(14 d后)使用高劑量皮質類固醇對降低ARDS的死亡率或并發癥無效[4]。然而，在急性肺損傷的早期階段，單次低劑量的甲潑尼龍治療可能有助于預防纖維彈性形成，避免長期和高劑量類固醇相關的副作用[5]。近年來也有一些研究認為，在纖維增生性ARDS早期階段給予中等劑量的糖皮質激素可能有益，體現在ARDS發生7 d后應用中等劑量激素，仍能改善ARDS患者第28天的氧合、提高肺順應性、減少感染以及感染性休克的發生等，但未減少60 d及180 d的病死率。然而，目前尚不推薦ARDS的激素治療，持續存在的主要問題仍然是何時開始使用以及如何監測使用效果，例如炎癥抑制的持續時間和程度。糖皮質激素能夠發揮抗炎作用這一結果毋庸置疑，但臨床治療ALI/ARDS的用藥時機、劑量、療程及個體化均有待進一步研究。

1.2 前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）

前列腺素為花生四烯酸的衍生物，具有抗炎、舒張血管、抗血小板聚集、抑制炎癥細胞趨化、阻止氧自由基釋放和巨噬細胞激活等生理及藥理作用，前列腺素E1（PGE1）是其中重要的一種。PGE1具有調節炎癥介質和抗炎因子的作用，通過抑制TXA2合成，減少粒細胞及血小板在肺內聚集、改善肺循環，降低肺毛細血管通透性，穩定溶酶體膜等對ALI/ARDS患者有明顯的保護作用，國內外均有以動物模型為實驗對象的相關研究證實[6]。但在臨床試驗上研究人員發現PGE1有劑量的依賴性，大劑量應用PEG1會導致患者低血壓，且會使通氣不足的肺血管擴張，增加肺內分流的危險。目前尚無證據支持PGE1作為ALI/ARDS的常規治療，臨床療效可能更取決于醫師針對患者的個體化治療。

1.3 酮康唑

酮康唑為臨床應用較廣的咪唑類廣譜抗真菌藥，它不僅能抑制肺泡巨噬細胞系統分泌前體炎癥因子，還能抑制TXA2合成。已有臨床試驗證實酮康唑在高危患者使用能預防ARDS的發生。Yu等[7]發現，在高危患者中酮康唑治療組發生ARDS占15%，而安慰劑組為64%（P<0.01）。但最近研究表明，酮康唑用于確診ARDS治療未發現有延長生存期的明顯差異，其180 d死亡率為35.9%，而對照組為36.8%。因此，酮康唑可能在用于高危患者預防ALI/ARDS發生作用更明顯，其對有效控制該病發展的作用仍有待進一步研究。

1.4 己酮可可堿和利索茶堿

己酮可可堿(pentoxifylline)是一種磷酸二酯酶抑制劑，能提高細胞內cAMP水平，具有抗炎癥介質釋放（如TNF-α等）和白細胞趨化活性。ARDS動物模型試驗顯示它能抑制內毒素引起的巨噬細胞反應所致的TNF的釋放，并抑制炎癥刺激引起的血小板聚集，有明顯改善肺損傷的作用[8]。在一項小規模Ⅰ期研究中，己酮可可堿雖未發現有明顯的副作用，但對氣體交換亦無明顯改善[9]。

利索茶堿(lisofylline)是己酮可可堿的一個較有前景的衍生物，已被用于Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，其能減輕內毒素誘導的肺損傷和內皮依賴的肺血管舒縮功能不良，減輕肺高壓和肺水腫，在動物ALI模型中可顯著改善生存率，但其確切機制尚未完全清楚。研究表明其有抗氧化作用，并能減少與炎癥表達相關的磷脂酸的產生，從而改善預后。

1.5 他汀類藥物

他汀類藥物是目前經典的調脂藥，通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶被廣泛應用于治療高膽固醇血癥。最近的幾項研究表明，不僅僅是降低膽固醇水平，他汀類藥物還具有其他的多效性保護作用，包括抗炎、抗氧化、抗增殖、抗凋亡、細胞周期調節和免疫調節作用[10]。抗炎中間體和細胞因子如C反應蛋白、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等都是受他汀類藥物影響的下游靶點，且主要與抑制HMG-CoA還原酶有關。動物實驗發現，阿托伐他汀和普伐他汀在內毒素引起的急性肺損傷小鼠中具有抗炎和抗氧化活性[11]。然而，有報道他汀類藥物并不能降低ALI/AR‐DS患者的死亡率及機械通氣時間[12]，該影響仍需進一步臨床研究證實。近期有血管生成素-1基因聯合辛伐他汀治療動物ALI模型的研究，探索多功能給藥、綜合治療的方式提高了辛伐他汀的療效，顯著減毒和控制肺部炎癥蔓延（如TNF-α、IL-6等炎癥細胞浸潤），減輕肺組織病理損害[13]，這可能是有望在將來用于臨床ALI/ARDS治療的候選方案。

1.6 其他

除此之外，其他抑制炎癥過程的藥物諸如TNF-α抗體、IL-1/IL-8受體阻斷劑、溶菌素、中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑等，這些藥物在動物實驗及Ⅰ期臨床研究中被證明對ALI/ARDS有一定幫助，但在后期的臨床實驗中常以療效欠佳而告終，且相關研究證明它們均對患者死亡率及機械通氣時間并無明顯影響[14-16]。有數據表明，維生素C和維生素D3能發揮抗炎作用，但其分子機制尚不完全明確。相關動物模型研究證實補充1α-25(OH)2D3或高劑量維生素C對ARDS模型鼠均具有一定肺保護作用[17-18]。

2 抗氧化治療

2.1 N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)

超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、過氧化物酶等是體內重要的抗氧化劑，ALI/ARDS患者機體產生大量的氧自由基可導致氧化和抗氧化平衡失調。外源性給予SOD、CAT可減少O2、H2O2自由基的產生，減輕肺損傷。谷胱苷肽是天然的細胞抗氧化劑，ALI/ARDS患者因炎癥的作用使肺部谷胱苷肽水平下降。半胱氨酸是谷胱苷肽的前體，N-乙酰半胱氨酸（NAC）在體內可被代謝為半胱氨酸，補充NAC即能改善谷胱苷肽的產生。NAC能有效抑制內毒素、TNF-α、IL-1等引起的細胞損傷，能對抗氧自由基引起的組織損傷，提高細胞內的還原型谷胱甘肽儲量，保護細胞內彈性蛋白酶抑制劑不被氧自由基滅活，從而起到保護肺臟的作用。I、Ⅱ期臨床試驗均證實NAC雖未能降低ALl患者病死率，但可改善其氧合情況、縮短住院天數并防止出現新的臟器功能不全[19-20]。該藥物在疾病過程中早期或預防性應用可能更有益處，仍需進一步研究。多中心隨機研究表明，NAC及另一種抗氧化劑Procysteine不能改善全身氧合和死亡率[21]。因此，目前不主張使用抗氧化劑治療ALI/ARDS。

2.2 硫辛酸（α-Lipoic acid，LA）

LA是代謝性抗氧化劑，既有水溶性又有脂溶性，目前廣泛應用于臨床，用于治療糖尿病周圍神經病變等，是有效清除自由基的抗氧化劑，能防止細胞膜上的脂肪酸被氧化且能有效地清除線粒體的自由基[22]。其減少機體氧化對肺內皮細胞和上皮細胞的損傷，有效維持內皮細胞和上皮細胞完整性，形成屏障，減少血管內液體及溶質從血管內滲到血管外及肺泡間質內，改善肺的順應性，有利于氧合。動物實驗表明，LA通過抗氧化起到肺保護作用，可顯著提高PaO2，同時明顯下調氧化產物的水平，還可減少脂多糖誘發的TNF-α的生成，顯著降低TNF-α水平，從而減輕其抑制的磷脂酰膽堿的合成效應，使肺泡表面活性物質相對增加，進而減輕肺水腫的程度，改善肺的順應性。實驗還證明治療效果以大劑量組最為明顯，其機制可能與LA抑制肺組織中核因子κB（NF-kappa B，NF-κB）激活及下調肺組織中IL-1、NO合成酶、NO、TNF-α的表達有關[23]。研究顯示，LA組與谷胱苷肽(GSH)組比較療效差異無統計學意義（P>0.05），間接說明LA具有與GSH同樣的代謝性抗氧化效果，是ALI/ARDS時肺損傷的有效保護藥物，臨床實驗有待進一步研究。

3 肺泡表面活性物質(pulmonary surfactant,PS)替代治療

PS是一種脂質、蛋白質和糖類組成的混合物，主要由肺泡Ⅱ型上皮細胞合成并分泌入肺泡腔。肺泡表面活性物質的減少和成分的改變也是ALI/ARDS的一個典型病理特征，這些改變造成了肺泡表面張力增大，部分肺泡出現閉合、萎陷，加重了肺內分流及肺泡通氣/血流比例的失調。PS通過減少肺泡巨噬細胞和單核細胞TNF-α、IL-1和IL-6的分泌，減輕局部過度炎癥反應，從而對肺組織產生保護作用，對于維持肺正常的順應性及防止肺水腫的形成具有重要意義[24]。目前研究多傾向于嬰幼兒ARDS的治療，且已廣泛應用于臨床，使用的替代物為人工合成的提取自牛或豬的肺泡表面活性物質。PS用于成人ALI/ARDS的治療并不確切。動物實驗及Ⅰ、Ⅱ期臨床實驗均證實，氣道內給予人工合成PS可改善氧合情況（給藥后24 h內），但并不影響機械通氣時間、給藥超過120 h的氧合情況及病死率[25]。外源性PS治療ALI/ARDS理論依據充分，但至今的臨床研究結果相差很大。由于肺損傷的復雜性，不排除與PS制劑、用藥時機、給藥方式、劑量等不同有關。因此，目前的數據表明，外源性表面活性劑不能被認為是ALI/ARDS患者的有效輔助治療。相信隨著對ARDS發病機制認識的不斷深入，未來新的PS制劑研制及用藥方案的改進將使PS替代治療廣泛應用于臨床。

4 抗凝、纖溶治療

ALI/ARDS發生、發展過程中，由于炎癥因子、細菌毒素、代謝產物等刺激誘導血管內和肺泡內出現高凝傾向，在血管內形成微小血栓，肺泡內出現纖溶功能障礙。臨床研究也發現肺泡高凝狀態與患者的病死率相關，是獨立的預后因素[26]。因此，恢復凝血、纖溶系統平衡可能是ALI/ARDS的潛在治療目標之一，抗凝治療在ALI/ARDS中應用亦成為研究熱點。有研究表明活化蛋白C(activated protein C，APC)具有抗凝、促纖溶及抗炎作用，用于治療嚴重膿毒血癥發現其死亡相關風險及病死率下降[27]，并且還發現APC能通過降低血漿IL-6水平達到抗炎的作用，但在ALI/ARDS的治療上未觀察到其能降低病死率的結果，尚無確切證據證明APC能改善ALI/ARDS患者預后。其他抗凝措施，如采用組織因子通路抑制劑(TFPI)、抗凝血酶Ⅲ等也曾進行大規模的多中心臨床試驗，總的結論是不能顯著改善生存率，甚至在治療組中發生出血傾向[28]。另外，有關組織纖溶酶原激活劑抑制劑(PAI-1)的研究發現，其可抑制APC活性及組織纖溶酶原激活劑(tPA)活性，使纖溶功能下降。而另一項研究顯示，霧化吸入肝素雖然不能改善氧合指數，但可減少存活患者的機械通氣時間[29]，是否能改善預后仍需進一步研究。

5 神經肌肉阻斷劑(neuromuscular blocking agents,NMBAs)治療

大部分ALI/ARDS患者需要進行呼吸機輔助通氣，通常采用小潮氣量、低呼氣末正壓（PEEP）的保護性通氣。神經肌肉阻斷劑(NMBAs)如順阿曲庫銨，已被開始用于ALI/ARDS患者作為帶機輔助性治療，它被認為可以減少炎癥、耗氧量和心排血量，并有助于呼吸機的同步運動。盡管有報道稱，NMBAs與諸如麻痹后四肢癱瘓、肌病和長期康復治療等不良反應相關，但這些不良反應在接受短期NMBAs治療的患者中未見。一項大型的多中心、前瞻性、隨機、安慰劑對照試驗正在進行中，以確認NMBAs在早期嚴重ARDS中的益處，并根據以往研究的局限性進行調整[30]。當前數據表明，NMBA早期應用（48 h內）患者，其生存率可獲得一定的提高、減少帶機天數及沒有導致病人額外的傷害。然而最近研究發現，早期全身性神經肌肉阻滯(ROSE)的再評估因效果不佳而提前終止[31]，這可能導致今后在臨床實踐中對這類藥物的使用采取更微妙的方法，其廣泛應用于臨床前可能還需更多研究加以驗證。

6 新療法

6.1 細胞生長因子

有研究表明，許多生長因子參與了ALI/ARDS后肺組織的修復過程。它們是肺上皮細胞的促有絲分裂劑，能通過促進肺上皮細胞增殖分化、抑制纖維化反應、保護內皮細胞、調節其他炎性因子的分泌來幫助修復受損傷的肺組織，因此，有望成為ALI/ARDS治療劑而被不斷研究，如角化細胞生長因子(KGF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和肝細胞生長因子(HGF)等。KGF是成纖維細胞生長因子家族中的成員(也稱為FGF-7)，它對肺上皮細胞具有細胞保護和促有絲分裂的作用[32]。動物實驗證實，KGF對脂多糖誘導的大鼠急性肺損傷具有保護作用[33]。盡管有很好的臨床前研究，但是在ARDS患者中進行的KGF多中心Ⅱ期臨床試驗并沒有顯示出臨床相關結果的改善。GMCSF是一種多效性細胞因子，對巨噬細胞、樹突狀細胞和嗜中性粒細胞具有強大的激活和分化作用，并促進細胞保護和有絲分裂，包括肺泡和腸上皮。在ARDS患者進行的GM-CSF多中心Ⅱ期臨床試驗并沒有改變機械通氣時間，但與安慰劑組相比，其結果提示非肺器官衰竭減少，死亡率降低(絕對降低6%，相對降低26%)[34]。目前還有相關臨床試驗仍在進行中。而HGF主要由成纖維細胞產生，其誘導肺泡Ⅱ型上皮細胞和人支氣管上皮細胞增殖，促使它們在損傷后肺修復中發揮作用。評估HGF給藥效果的臨床試驗正在考慮中，但尚未實施。目前，研究成纖維細胞生長因子21(FGF21)抑制ALI小鼠肺損傷炎癥反應取得了有效成果[35]，期待在不久的將來，臨床試驗也能帶給人們驚喜。

6.2 干細胞治療

干細胞治療近年來在各領域獲得快速發展，其通過誘導宿主細胞產生上皮生長因子、調節炎癥反應，特別是修復損傷組織的能力，為ALI/ARDS的治療提供了新思路，且目前仍是臨床研究的熱點。骨髓來源的間充質干細胞(MSCs)可通過促進保護性的抗炎反應，形成抗炎分子和生長因子，并分化成能重建上皮和血管內皮的細胞，從而調節局部和全身的炎癥和修復性反應[36]。多個臨床前動物模型顯示，外源性的間充質干細胞可以減輕肺損傷和修復反應，對ALI/ARDS治療有益[37-38]。甚至有聯合輔助藥物白藜蘆醇、去甲腎上腺素等探索提高干細胞治療效果的實驗研究，其結果均明顯有效，且去甲腎上腺素聯合干細胞治療研究數據表明早期（<6 h）治療效果比后期治療效果更為顯著（>28 d）[39-40]。臨床前研究已經進行了Ⅰ期臨床試驗，表明輸注同種異體脂肪或骨髓來源的間充質干細胞是安全的，并可以降低中至重度ARDS患者肺泡上皮損傷標志物[41]。近年來，自體來源的誘導性多能干細胞（IPSC）移植治療也是研究的一大熱點，且動物實驗模型已取得理想結果。大規模的臨床實驗正在投入研究中，不管在肺損傷還是其他領域，相信利用干細胞進行損傷干預和促修復將是未來疾病治療的一把利劍。

6.3 其他

針對ALI/ARDS非機械通氣治療的研究仍未停止，仍有許多治療策略的新思路。藥物研究諸如烏司他丁、氯胺酮、羅格列酮、利拉魯肽、β2受體激動劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、依托咪酯、白藜蘆醇及中藥黃芪、赤芍、葛根素、姜黃素、紫草素、丁香酚等均顯示有一定療效，基因通路靶點的治療亦體現了其治療優勢，雖均未適用于臨床，但相信不久的將來會迎來更好的臨床醫學治療模式。

7 小結

目前，ALI/ARDS治療的基礎仍是機械通氣，機械通氣有可能造成進一步的肺損傷。ALI/ARDS患者高病死率問題仍然很嚴峻，如何建立一種有效的綜合治療模式面臨著挑戰。有效的藥物治療可以在ALI/ARDS治療中起到關鍵作用，幫助提高生存率，縮短帶機時間，又或對患者預后產生效益。當前藥物治療研究措施頗多，但仍未有特效治療藥物出現。諸多藥物均證實能抑制炎癥反應、減輕肺水腫、改善氧合情況，但由于ALI/ARDS發生機制的異常復雜性、患者病情的個體差異性，仍依賴于臨床醫師針對患者的個體化治療。期待隨著細胞生長因子療法、干細胞療法、基因治療等新療法的不斷深入研究，未來ALI/ARDS的新藥物治療或綜合治療會取得良好成效并廣泛應用于臨床。