阻塞性睡眠呼吸暫停臨床亞型的潛在類別以及對不同類別首次持續氣道正壓通氣治療反應的分析研究

邱健，程金湘，任佳封，孫述昱，趙顯超，江應聰，3，宿長軍*

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是常見的睡眠呼吸疾病，會導致間斷低氧、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂，并與多器官、多系統損害有關［1］。OSA同樣也是異質性很強的疾病，具有多種易感因素、病理生理機制、臨床表現以及預后，而OSA治療的有效性與這些特征有關［2］。OSA臨床亞型的劃分對其個體化治療具有重要意義，通常分為兩種，一種是“假設驅動”即為有監督的臨床亞型劃分，另一種為“生成假設”即為無監督的臨床亞型劃分。潛在類別分析（latent class analysis，LCA）是一種無監督的識別不同亞群的方法，可以用來檢查群體內部的異質性，并以系統的方式區分亞群［3］。目前國外已有不少研究使用類似方法探索了OSA患者中可能存在的臨床亞型，并發現不同臨床亞型在生活質量［4］、治療獲益［5］以及心血管病長期風險等［6-8］方面存在差異。國內也有研究報道發現不同臨床亞型具有顯著異質性［9-11］，但是國內尚未見報道數據驅動的臨床亞型劃分在首次持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療上的差異性。因此，本研究運用LCA的方法探索了OSA的不同臨床亞型，并比較了不同臨床亞型睡眠結構和首次接受CPAP治療的差異，以期對OSA個體化治療起到一定的提示作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2011年1月—2016年12月就診于唐都醫院睡眠中心睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h的3 361例患者。納入標準：符合OSA診斷［12］并完成多導睡眠監測（polysomnography，PSG）和首次CPAP治療的患者。排除標準：（1）年齡＜18歲；（2）在PSG和治療之前半個月內使用睡眠治療或抗抑郁藥；（3）既往接受過OSA治療；（4）個人信息或量表信息不完整。最終，共納入491例患者進行LCA，其中男434例（88.4%），女57例（1.6%）；年齡18～86歲，平均年齡（49.9±11.0）歲。本研究經過了唐都醫院倫理委員會的批準（批號：201912-41），患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的年齡、性別、身高、體質量。

1.2.2 臨床癥狀以及納入潛在類別的變量 通過自制的問卷評估OSA患者的臨床癥狀，包括入睡困難、多醒、早醒、白日嗜睡、打鼾、憋氣、突然憋醒、夢魘、夢話、尿床、睡眠中肢體抽動、晨起頭痛、頭昏、焦慮、情緒低落、思維困難、注意力不集中、頭腦不清、反應遲鈍、工作能力減退、心悸、疲勞乏力。嗜睡情況評估采用Epworth嗜睡量表（ESS），ESS評分＞10分懷疑為存在白日嗜睡的癥狀。將22種臨床癥狀納入LCA模型。

1.2.3 PSG 患者均在睡眠中心完成診斷夜（首次CPAP治療前）和滴定夜（首次CPAP治療后）的PSG（美國飛利浦偉康），導聯包括腦電圖、眼動圖、頦肌電圖、口鼻氣流、胸腹呼吸運動、體位、血氧、心電圖等，所有的參數設置、睡眠分期、呼吸事件、運動事件根據《美國睡眠研究會睡眠分期和相關事件判讀規則》［13］標準進行，低通氣根據3%氧減判讀。PSG參數包括睡眠潛伏期（sleep latency，SL）、總睡眠時間（total sleep in time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、入睡后清醒時間（wake after sleep onset，WASO）、覺醒指數（arousal index，ArI）、AHI、非快速眼動睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）AHI（NAHI）、 快速眼動睡眠期（rapid eye movement，REM）AHI（RAHI）、總睡眠時間中各期睡眠比例（N1%、N2%、N3%和REM%）、氧飽和度下降指數（oxygen desaturation index，ODI）、血氧飽和度（SpO2）＜90%的時間（time spent at pulse oxygen saturation below 90%）、最低SpO2（the lowest pulse oxygen saturation，LSpO2）、整夜平均SpO2（average pulse oxygen saturation）。其中AHI＞30次/h為重度 OSA，15～30次 /h為中度 OSA，＞5～15次 /h為輕度 OSA［12］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件和R軟件（Version 3.6.1）進行統計學分析。使用R軟件中的“po LCA包”進行LCA模型的構建，采用貝葉斯信息準則（bayesian information criterion，BIC）對模型適配檢驗評價，BIC越小表示模型建立越佳，并進行對數最大似然比檢驗。正態分布的計量資料用（±s）表示，多組間比較采用方差分析；偏態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal Wallis秩和檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 OSA臨床亞型的LCA模型評價 將臨床癥狀納入LCA模型中，通過分析，擬合1～5種類別模型，模型擬合結果如表1所示。根據BIC越小，模型擬合越好，選擇BIC值最小的模型4作為本研究的最佳模型，將OSA劃分為4種臨床亞型。

表1 LCA的模型擬合與評價Table 1 Model fitting and evaluation of latent category analysis

2.2 OSA臨床亞型的潛在類別模型特點 OSA 4種臨床亞型臨床癥狀的條件概率分布情況如圖1所示。其中，類別1有143例（29.1%），類別2有189例（38.5%），類別3有64例（13.0%），類別4有95例（19.3%）。類別1中表現出OSA的打鼾、憋氣、憋醒、白日嗜睡，與失眠相關的癥狀不明顯，同時伴有一定程度的功能受損，將其定義為“呼吸中斷伴白日嗜睡組”；類別2中只表現出一定程度的打鼾、憋氣、憋醒和白日嗜睡，而其余的癥狀輕微，將其定義為“癥狀輕微組”；類別3中不僅表現出OSA的典型癥狀，伴有嚴重的頭昏、焦慮、情緒低落、思維困難、注意力不集中、頭腦不清、反應遲鈍、工作能力減退、心悸和疲勞乏力“非典型癥狀”，影響日間功能，將其定義為“日間功能嚴重受損組”；類別4除了表現一定程度的OSA癥狀，入睡困難、多醒和早醒等失眠癥狀也表現突出，將其定義為“合并失眠組”。OSA 4種臨床亞型間入睡困難、多醒、早醒、白日嗜睡、打鼾、突然憋醒、夢魘、夢話、尿床、睡眠中肢體抽動、晨起頭痛、頭昏、焦慮、情緒低落、思維困難、注意力不集中、頭腦不清、反應遲鈍、工作能力減退、心悸、疲勞乏力癥狀占比比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；OSA 4種臨床亞型間憋氣癥狀占比比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

圖1 四種OSA臨床亞型患者各種臨床癥狀特點分布Figure 1 Clinical symptom profiles in four clusters

表2 四種OSA臨床亞型各種臨床癥狀的比較〔n（%）〕Table 2 Comparisons of clinical symptoms according to four OSA clusters

2.3 4種OSA臨床亞型在診斷夜的PSG參數比較 4種臨床亞型性別、年齡、BMI、ESS評分、TST、SE、WASO、ArI、AHI、AHI ≥ 30 次 /h、NAHI、RAHI、ODI、SPO2＜90%的時間、LSpO2、整夜平均SpO2比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。4種臨床亞型SL、N1%、N2%、N3%、REM%比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表3 四種OSA臨床亞型的人口學特征及診斷夜PSG參數比較Table 3 Comparison of demographic and diagnostic PSG parameters of the four subtypes of OSA

2.4 4種OSA臨床亞型滴定夜的PSG參數比較 4種OSA臨床亞型滴定夜的TST、SE、N1%、N2%、N3%、REM%、WASO、ODI、SpO2＜90% 的時間、LSpO2、整夜平均SpO2比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。4種臨床亞型 SL、ArI、AHI、AHI＞5 次 /h、NAHI、RAHI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

表4 四種OSA臨床亞型滴定夜的PSG參數比較Table 4 Comparison of PSG parameters of four subtypes of OSA

3 討論

本研究使用LCA的方法對OSA的臨床癥狀（包括典型癥狀和非典型癥狀）和ESS進行分析，發現OSA患者中存在四種不同的臨床亞型，不同臨床亞型具有不同的睡眠特點，同時對首次CPAP治療的反應也存在著明顯的差異，這或許可以部分解釋長期CPAP治療的依從性、治療效果以及心腦血管預后的差異。

近些年，隨著對OSA異質性認識的深入，國內外有多項研究分析了OSA的臨床亞型，其中有不少學者采用聚類分析和LCA等數據驅動的方式探索臨床亞型的分類。最早YE等［4］的研究納入臨床癥狀（16個癥狀表現和ESS）和合并疾病對冰島人群的中重度OSA亞群進行探索，發現了睡眠紊亂亞型、輕微癥狀亞型和嗜睡亞型，隨后KEENAN等［14］和PIEN等［5］的研究同樣在冰島人群中發現相似的臨床亞型分類，且分布比例類似。KIM等［15］采用類似的方法（包括16個癥狀表現、ESS和合并疾病）在韓國人群的研究發現相似的臨床亞型分類，但分布比例存在差異。國內湯思等［11］在我國中部地區中重度OSA的臨床亞型分類中，發現存在白日嗜睡組、夜間失眠組和癥狀輕微組。這些均說明了在某個種族內部基于癥狀和合并疾病對中重度OSA的分型均會得到較為穩定的結果。國內郭開達等［10］為此做了進一步的探索，納入更多臨床特征（包括16個癥狀表現，ESS、簡短精神狀態量表、蒙特利爾認知評估和合并疾病）在OSA人群探索出4種臨床亞型：夜間呼吸中斷組、白日嗜睡組、失眠及記憶力下降組和輕微癥狀組。本研究的分型結果也與該研究類似，雖然未納入認知相關的量表，但考慮了更多日間功能相關的癥狀和非典型癥狀，發現在OSA患者中存在嚴重日間功能障礙的臨床亞型。

在本研究中，納入了臨床癥狀和ESS進行OSA臨床亞型的判斷，發現存在4種臨床亞型，這種納入變量方法和 MAZZOTTI等［7］的研究類似。MAZZOTTI等［7］的研究納入OSA的14種癥狀表現和ESS，發現存在睡眠紊亂亞型（12%），其以失眠癥狀為主；輕微癥狀亞型（33%），各項癥狀輕微；嚴重嗜睡亞型（17%），以嗜睡為主，表現為不由自主的嗜睡；中度嗜睡亞型（39%），以打鼾和經常小睡為主要表現。本研究也得到了類似結果，根據其特征分布，發現睡眠紊亂亞型和本研究類別4類似，在類別4中，突出表現為入睡困難、多醒和早醒等失眠相關的癥狀，其診斷夜PSG的睡眠潛伏期更長，總睡眠時間更短，睡眠效率更低，同時發現該組人群年齡更大、女性比例更高。輕微癥狀亞型和本研究類別2類似，類別2只表現為一定程度的打鼾、憋氣和嗜睡癥狀，而且其余癥狀表現并不突出。而嚴重嗜睡亞型可能與類別1癥狀重合，類別1表現為嚴重的白日嗜睡且伴有一定程度的日間功能損害。中度嗜睡亞型可能與類別3癥狀部分重合，類別3嗜睡情況中等，但頭昏、焦慮、情緒低落、思維困難、注意力不集中、頭腦不清、反應遲鈍、工作能力減退、心悸和疲勞乏力等這些非典型癥狀和日間功能障礙的癥狀表現極為突出，說明該類型可能合并情緒問題，伴有嚴重的日間功能受損。既往研究發現，OSA與抑郁等情緒問題關系密切，OSA是抑郁發生的獨立危險因素，同時抑郁患者中OSA的患病風險也是增加的［16-18］。所以本研究納入非典型癥狀，并發現類別3表現出明顯的非典型癥狀，嚴重影響了日間功能。對OSA個體化治療，關注情緒等非典型癥狀，對于提高OSA患者生活質量具有重要意義。

既往研究發現，OSA的臨床亞型與CPAP治療效果和依從性存在差異［5，19］，但未見報道在首次CPAP治療時的反應性的差異。GAGNADOUX等［19］的研究發現，OSA人群中存在5種臨床亞型，分為“伴有失眠的女性”“伴有多種合并癥的男性”“無合并癥的嚴重嗜睡亞型”“輕度嗜睡但伴有失眠的亞型”和“老年人亞型”，且發現6個月隨訪期“無合并癥的嚴重嗜睡亞型”CPAP成功（包括依從性和癥狀改善）的可能性更高、效果更好。隨后有研究支持了這一發現，PIEN等［5］的研究發現OSA人群中存在“睡眠紊亂亞型”“輕微癥狀亞型”和“嗜睡亞型”，CPAP治療對“嗜睡”亞型的癥狀改善更明顯，且長期隨訪的依從性更好。本研究分析了不同臨床亞型對首次CPAP治療的反應特點，發現首次CPAP治療后，類別1“伴有嗜睡的OSA亞型”相比較其他各組的N3%和REM%反彈更明顯。既往研究報道REM反彈與CPAP治療的依從性有關［20-21］，同時也有越來越多的證據表明慢波活動在葡萄糖代謝、激素釋放、免疫和記憶等中的重要作用［22］，這些或許解釋了伴有嗜睡的OSA臨床亞型在長期CPAP治療中具有更好的依從性和治療效果。本研究中發現類別4中伴有失眠的OSA臨床亞型在診斷夜N1%、N2%、N3%和REM%睡眠結構比例與其他各組類似，滴定夜時N1%和N2%比例過高，N3%和REM%比例低，提示CPAP的治療僅能解決呼吸事件，不利于該類型患者睡眠結構的恢復，睡眠結構差可能導致患者對CPAP依從性差。既往研究也證實伴有失眠的OSA患者接受CPAP治療后，僅改善了睡眠維持困難，入睡困難和早醒癥狀并未顯著改善，且與CPAP治療的依從性降低有關［23-24］。這些均說明了不同臨床亞型首次治療的反應差異和長期預后差異是一致的，因此識別不同臨床亞型或者根據CPAP治療首次反應的差異提早干預，有利于病人的長期獲益。例如，對伴有失眠的OSA患者聯合認知行為治療可以提高CPAP治療的依從性，提高患者的臨床預后［25］。

綜上所述，使用LCA的方法對OSA的臨床亞型進行分類，發現不同臨床亞型對首次CPAP治療的反應存在明顯差異，可能與CPAP治療效果與遠期預后有關，這提示考慮OSA的個體化差異，對其精準治療具有重要作用。

作者貢獻：程金湘、宿長軍進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校；程金湘進行研究的實施與可行性分析；邱健、任佳封進行數據收集；邱健、程金湘進行數據整理；邱健、孫述昱進行統計學處理；邱健、趙顯超、江應聰進行結果的分析與解釋；邱健撰寫論文；邱健、任佳封、孫述昱進行論文的修訂；宿長軍對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。