一步法LCBDE+LC和序貫二步法ERCP/EST+LC治療膽囊結石合并膽總管結石有效性及安全性的Meta分析

林秋滿，王桂良，吳灶璇，張鑫，鐘亭西，龔敏，李興

膽囊結石合并膽總管結石是臨床常見的疾病，在有癥狀的膽囊結石患者中有10%～20%合并有膽總管結石，且合并膽管結石的可能性和年齡呈正相關［1］。臨床上主要表現為上腹部不適或間斷性疼痛，病情嚴重時還可出現寒戰高熱、黃疸等表現，甚至還可出現中樞神經系統抑制以及休克等表現，可伴有胰腺炎及膽管炎等并發癥［2］。以前對于此類患者的傳統治療方法是開腹膽囊切除術并在術中行膽總管切開取石，但是此術創傷大，并發癥多且恢復慢，目前逐漸被以腹腔鏡和內鏡技術為主導的微創手術取代［3］。而作為目前比較理想的兩種微創手術一步法腹腔鏡膽總管探查術（LCBDE）+腹腔鏡膽囊切除術（LC）及序貫二步法內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）/內鏡十二指腸乳頭括約肌切開術（EST）+LC已被認為是主要治療方案［4-5］。其中ERCP/EST+LC方案又可根據手術順序分為3種方案：（1）先ERCP/EST后LC；（2）先LC后ERCP/EST；（3）ERCP/EST和LC同時進行，其中先ERCP/EST后LC序貫二步法為最常見方案。雖然國內外學者對LCBDE+LC及ERCP/EST+LC兩種方案的優劣性進行了比較分析，但目前為止，LCBDE+LC是否優于ERCP/EST+LC尚不確定。2016年歐洲肝臟研究協會建議先進行內鏡括約肌切開術和結石清除，然后進行腹腔鏡膽囊切除術［6］。2017年GAO 等［7］通過納入11項隨機對照試驗（RCTs）研究的Meta分析對LCBDE和ERCP/EST+LC治療膽總管結石伴膽囊結石的療效及安全性進行比較，發現兩者療效和安全性相當。但該Meta分析所納入的RCTs中，未明確ERCP/EST和LC的先后順序，因此該研究本質上存在一定的異質性。2018年PAN等［8］通過納入13項研究（所納入的研究中，ERCP/EST+LC組均是LC術前ERCP/EST）的Meta分析比較了LCBDE和ERCP/EST+LC在治療膽總管結石伴膽囊結石的療效及安全性，發現LCBDE+LC在圍術期安全性和療效方面均優于序貫二步法ERCP/EST +LC。但是該Meta分析所納入研究中，有大約一半是非RCTs，增加了潛在選擇和發表偏倚的風險。2020年馮艷等［9］納入10篇文獻進行了一項Meta分析，得出LCBDE+LC與ERCP/EST+LC兩種方案的療效及安全性相當，而且在手術時間及住院時間上均未呈現明顯差異的結論，但該Meta分析所納入的RCTs中，包括了先ERCP/EST后LC研究，也包括了先LC后ERCP/EST以及ERCP/EST和LC同時進行的研究［10-11］，因此該研究本質上仍有一定的異質性。此外以前的Meta分析常納入20世紀90年代時所發表的文獻［12］，當時腹腔鏡技術還處于不成熟的初級階段，而近年ERCP/EST和LCBDE均逐漸進入成熟階段，因此決定僅納入2009—2020年的ERCP/EST+LC均是序貫二步法的RCTs進行Meta分析，比較一步法LCBDE+LC和序貫二步法ERCP/EST +LC治療膽總管結石伴膽囊結石的安全性和療效，為臨床治療提供最佳選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與選擇 對在線數據庫（PubMed、EMBase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺）進行了全面的系統文獻檢索，檢索時限為2009年1月—2020年3月。中文數據庫檢索：“膽囊結石”“膽總管結石”“腹腔鏡膽囊切除術”“腹腔鏡膽總管探查術”“內鏡逆行胰膽管造影”“內鏡下乳頭括約肌切開術”“隨機對照”；英文數據庫檢索：“cholecystolithiasis”“choledocholithiasis”“laparoscopic cholecystectomy”“laparoscopic common bile duct exploration”“endoscopic retrograde cholangiopancreatography”“ERCP”“endoscopic sphincterotomy”“randomized controlled trial”。同時查閱相關文獻所附參考文獻及所附相似文獻以盡可能獲得全面的文獻。

1.2 納入標準 研究類型為國內外公開報道的RCTs；研究對象為膽囊結石合并膽總管結石患者；觀察結果包括以下1項或數項指標，主要結局指標：（1）膽總管結石清除率；（2）術后并發癥發生率；（3）手術中轉率；（4）膽漏率；（5）胰腺炎發生率。次要結局指標：（1）殘留結石率；（2）結石復發率；（3）住院費用；（4）住院時間；（5）手術時間。分別采用一步法LCBDE+LC和序貫二步法ERCP/EST +LC治療膽囊結石合并膽總管結石。

1.3 排除標準 會議摘要、案例報告、非隨機對照研究、回顧性研究以及綜述；ERCP/EST術中或術后行LC和LCBDE+LC比較的研究；質量評估提示質量欠佳的研究。

1.4 文獻的提取和質量評價 數據提取和文獻質量評估由2位研究者獨立進行。Microsoft Excel數據庫用于記錄所有可用信息，包括第一作者姓名、國家、發表時間、患者納入時間段、樣本量、年齡、女性比例、多發結石比例、膽總管直徑、美國麻醉醫師協會（ASA）分級、隨訪時間、主要結局指標及次要結局指標。為了對納入研究進行質量評估，依照Cochrane協作網偏倚風險評價標準，對干預措施進行系統評價［13］。任何分歧均通過與第三位研究者討論解決。

1.5 統計學方法 采用Revman 5.3軟件進行Meta分析。對于二分類變量結果，估計具有95%置信區間（CI）的合并比值比（OR），對于連續性變量的結果則估計具有95%CI的合并加權或標準化平均差（SMD）。使用Q檢驗研究文獻之間的異質性，若I2＞50%，P＜0.10表明存在統計學異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析；而當I2＜50%，P＞0.10，表明不存在統計學異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析；采用漏斗圖檢驗發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究特征 初檢2009年1月—2020年3月文獻，獲得相關文獻1 012篇，剔除重復文獻212篇，閱讀文題與摘要初篩排除710篇，進一步閱讀全文排除65篇后，質量評估剔除質量不佳5篇，最終納入文獻20篇［14-33］，其中6篇英文文獻、14篇中文文獻。涉及2 427例研究對象。文獻篩選流程如圖1所示；文獻質量如圖2所示；研究特征和一般資料如表1所示。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature selection

2.2 納入研究文獻的質量評價 根據隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法的實施、數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源，將各研究評估為“低風險偏倚”“偏倚風險不確定”“高偏倚風險”。文獻質量總體質量水平尚可，在Cochrane協作網偏倚風險評價標準上平均為3～5項低風險偏倚（見圖2）。

圖2 納入研究的風險偏倚評估Figure 2 Risk bias assessment of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 膽總管結石清除率 16 篇文獻［14-25，27-28，30，32］報道了膽總管結石清除率。行異質性檢驗，I2=24%，P=0.18，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組膽總管結石清除率比較，差異無統計學意義〔OR=1.11，95%CI（0.78，1.58），P=0.55，見圖3〕。

圖3 膽總管結石清除率Meta分析的森林圖Figure 3 Forest plot of Meta analysis on choledoch stone clearance ratio

2.3.2 術后并發癥發生率 19篇文獻［14-27，29-33］報道了術后并發癥發生率。行異質性檢驗，I2=0，P=0.53，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，接受一步法LCBDE+LC治療的患者的術后并發癥發生率低于接受序貫二步法ERCP/EST+LC治療的患者，差異有統計學意義〔OR=0.57，95%CI（0.43，0.75），P＜0.000 1，見圖 4〕。

圖4 術后并發癥發生率Meta分析的森林圖Figure 4 Forest plot of Meta analysis on postoperative complication ratio

2.3.3 手術中轉率 16 篇文獻［14-21，23-24，27-31，33］報道了手術中轉率。行異質性檢驗，I2=0，P=0.92，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組的手術中轉率比較，差異無統計學意義〔OR=1.11，95%CI（0.64，1.93），P=0.71，見圖5〕。

圖5 手術中轉率Meta分析的森林圖Figure 5 Forest plot of Meta analysis on surgical transferance ratio

2.3.4 膽漏率 18篇文獻［14-27，29-30，32-33］報道了膽漏率。行異質性檢驗，I2=0，P=0.73，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，接受一步法LCBDE+LC治療的患者的膽漏率高于接受序貫二步法ERCP/EST +LC治療的患者，差異有統計學意義〔OR=3.68，95%CI（2.10，6.45），P＜0.000 01，見圖6〕。

圖6 膽漏率Meta分析的森林圖Figure 6 Forest plot of Meta analysis on the bile leakage ratio

2.3.5 胰腺炎發生率 17 篇文獻［14-21，23-27，29-30，32-33］報道了胰腺炎發生率。行異質性檢驗，I2=0，P=1.00，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，接受一步法LCBDE+LC治療的患者胰腺炎發生率低于接受序貫二步法ERCP/EST +LC治療的患者，差異有統計學意義〔OR=0.13，95%CI（0.06，0.27），P＜0.000 01，見圖 7〕。

圖7 胰腺炎發生率Meta分析的森林圖Figure 7 Forest plot of Meta analysis on pancreatitis ratio

2.3.6 殘留結石率 13 篇文獻［15-16，18-20，23，25，27-32］報道了殘留結石率。行異質性檢驗，I2=0，P=0.55，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組殘留結石率比較，差異無統計學意義〔OR=0.73，95%CI（0.45，1.19），P=0.21，見圖8〕。

圖8 殘留結石率Meta分析的森林圖Figure 8 Forest plot of Meta analysis on residual stone ratio

2.3.7 結石復發率 5篇文獻［16，20，24，26，27］報道了結石復發率。行異質性檢驗，I2=0，P=0.92，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，接受一步法LCBDE+LC治療的患者的結石復發率低于接受序貫二步法ERCP/EST +LC治療的患者，差異有統計學意義〔OR=0.33，95%CI（0.16，0.69），P=0.003，見圖9〕。

圖9 結石復發率Meta分析的森林圖Figure 9 Forest plot of Meta analysis on stone recurrence ratio

2.3.8 住院費用 因考慮各國醫療計費不同，住院費用僅分析來源于國內的研究對象。共入選 8 篇文獻［22，25，26，29-33］。行異質性檢驗，I2=85%，P＜0.000 01，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，接受一步法LCBDE+LC治療的患者的住院費用低于接受序貫二步法ERCP/EST +LC治療的患者，差異有統計學意義〔SWD=-1.07，95%CI（-1.44，-0.69），P＜0.000 01，見圖 10〕。

圖10 住院費用Meta分析的森林圖Figure 10 Forest plot of Meta analysis on hospitalization cost

2.3.9 住院時間 14 篇文獻［15，17，20，21，23，25-33］報道了住院時間。行異質性檢驗，I2=95%，P＜0.000 01，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組住院時間比較，差異無統計學意義〔SWD=-0.43，95%CI（-0.87，0.02），P=0.06，見圖11〕。

圖11 住院時間Meta分析的森林圖Figure 11 Forest plot of Meta analysis on length of hospitalization stay

2.3.10 手術時間 13 篇文獻［15，17，18，21，22，24-29，31，32］報道了手術時間。行異質性檢驗，I2=98%，P＜0.000 01。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組手術時間比較，差異無統計學意義〔SWD=-0.28，95%CI（-1.09，0.53），P=0.50，見圖12〕。

圖12 手術時間Meta分析的森林圖Figure 12 Forest plot of Meta analysis on operation time

2.3.11 發表偏倚 以結石清除率漏斗圖為例（見圖13），可根據漏斗圖結果認為不存在明顯發表偏倚，故認為Meta分析的結論較為可靠。

圖13 結石清除率的漏斗圖Figure 13 Funnel plot of choledoch stone clearance ratio

3 討論

對于膽囊結石合并膽總管結石的治療，傳統的開腹手術存在創傷大、并發癥多、術后恢復時間長、住院時間長，并且需長期置留T管等劣勢，在臨床中應用較少，而微創治療一步法LCBDE+LC和序貫二步法ERCP/EST +LC是主要治療方法。兩種方法各有其特點和優勢。一步法LCBDE+LC可以用腹腔鏡一期切除膽囊和膽總管探查取石，能比較準確定位并可用于腹腔置管引流、清除炎性滲出液及壞死組織。其能通過膽總管探查術取出結石，而且對于膽管無炎癥水腫者，還可試行膽總管一期縫合，而對于不能一期縫合者，則常規行T管引流或者內置J型管引流。選用此方案不會損傷Oddi括約肌，缺點是創傷相對較大，手術時間長、并發癥發生率高。ERCP/EST＋LC則有無需全身麻醉、手術創傷相對小的優點，而且其能應用于年老或術前一般情況欠佳的患者，但此方案術后殘余結石發生率較高，有消化道梗阻、胃畢Ⅱ式部分切除術后和膽總管巨大結石患者難以成功。此方案主要并發癥是上消化道損傷、膽管損傷、膽系感染、胰腺炎加重，且行十二指腸乳頭肌EST術時易導致乳頭部位出血、Oddi括約肌損傷、逆行感染、結石再發、腸膽反流、破壞膽管的自然機制，導致急性或慢性膽管炎發生，還可能誘發膽管上皮的病理組織學改變，甚至發生膽管癌。為了比較兩者在治療膽囊結石伴膽總管結石方面的療效和安全性，國內外學者進行了大量的臨床研究，2013年陳超波等［34］經Meta分析證明兩種微創方式在結石清除率、并發癥發生率及手術時間、住院時間方面未見明顯差異。2016年BARRERAS等［19］證明ERCP/EST+LC和LCBDE+LC在膽結石清除率上無統計學差異。2018年毛波棟等［27］發現與ERCP/EST+LC比較，LCBDE+LC治療膽囊結石伴膽總管結石更加安全有效，且術后恢復更佳，生活質量更好；羅浩等［29］通過臨床研究認為兩種微創治療方案在有效性及安全性方面無統計學差異；PAN等［8］研究發現與ERCP/EST+LC組相比，LCBDE+LC組的結石清除率更有優勢，而圍術期并發癥發生率、手術中轉率、結石保留率、結石復發率、手術時間、住院時間、總費用顯著降低，提示LCBDE+LC在圍術期安全性、術后短期和長期療效方面均優于ERCP/EST+LC。2019年湯普森等［35］通過Meta分析得出結論，ERCP/EST+LC能夠降低殘石率，但LCBDE+LC能縮短住院天數，而兩種術式在膽總管結石清除率、手術中轉率、并發癥發生率和手術時間方面則無統計學差異。2020年馮艷等［9］通過Meta分析發現，LCBDE+LC與ERCP/EST+LC兩種方案的療效及安全性相當，在手術時間及住院時間上均未呈現明顯差異，但是納入的文獻較少，因此學者們對于兩種方法的優劣性尚不能形成統一意見。

雖然國內外有幾篇Meta分析比較了LCBDE+LC與ERCP/EST+LC治療膽囊結石合并膽總管結石的療效，但均存在一定局限性。而國外Meta分析論文僅納入英文文獻而未納入中文文獻。國內一些Meta分析論文存在以下不足：（1）發表時間較早；（2）納入文獻數量較少；（3）納入文獻包括了RCTs或非RCTs，從而增加了潛在選擇和發表偏倚的風險；（4）將先ERCP/EST后LC、先LC后ERCP/EST、ERCP/EST和LC同時進行的文獻全部納入，從而導致了一定的異質性?？紤]到國內也有很多較好的RCTs比較LCBDE+LC與ERCP/EST+LC治療膽總管結石的療效，可以為大數據分析提供有力的論據，因此在本研究中選入了國外和國內質量較高的文獻，共20篇RCTs進行了Meta分析。因考慮到腹腔鏡于20世紀90年代首次報道，當時腹腔鏡技術尚未成熟，納入當時的文獻可能存在異質性，因此本項Meta分析只納入近年發表的最新數據（2009—2020年）?？紤]到先ERCP/EST后LC、先LC后ERCP/EST、ERCP/EST和LC同時三者之間本身存在異質性，本Meta分析只納入序貫二步法ERCP/EST+LC（即先ERCP/EST后LC）和一步法LCBDE+LC的RCTs，本研究結果大部分沒有統計學異質性。本項Meta分析發現，與序貫二步法ERCP/EST +LC相比，一步法LCBDE+LC的結石清除率、手術時間、住院時間、手術中轉率及殘留結石率無統計學差異，而術后并發癥發生率、復發率、住院費用較低。提示一步法LCBDE+LC在手術療效方面和序貫二步法ERCP/EST +LC相當，而在圍術期安全性及防止結石復發方面較有優勢。本Meta分析存在一定的不足：剔除了部分年代較早的文獻及非序貫二步法ERCP/EST +LC的文獻，從而導致納入的英文文獻數量相對偏少；手術時間、住院時間及住院費用存在著較大的異質性，考慮和所納入研究的人群分布于不同地區且各地區之間的醫療條件、醫療水平及醫保政策不同相關；所納入的研究對象病情、術前健康情況和膽總管結石數目不完全一致，可能存在一定的異質性。因此在以后的臨床研究中，還需納入更多的RCTs，更多的樣本量進行研究以證實結果的穩定性。

綜上所述，一步法LCBDE+LC和序貫二步法ERCP/EST+LC均能有效治療膽囊結石伴膽總管結石，與序貫二步法ERCP/EST +LC相比，一步法LCBDE+LC術后并發癥發生率、復發率、住院費用較低，在圍術期安全性及防止結石復發上有優勢。由于LCBDE不會損壞十二指腸乳頭括約肌，因此對于結石體積較大的患者、消化道梗阻、畢Ⅱ式胃大部分切除術后患者，推薦一步法LCBDE+LC，對于年輕且結石較小的患者，推薦無EST的ERCP+LC序貫二步法，對于年老或合并重度梗阻性黃疸或較嚴重心肺功能不全患者，推薦序貫二步法ERCP/EST +LC。具體實施應根據患者實際病情及醫院條件，個性化選擇最合適的微創治療方式。

作者貢獻：林秋滿進行文章的構思與設計、統計學處理及撰寫論文；王桂良進行研究的實施與可行性分析，結果分析與解釋；張鑫進行數據收集；鐘亭西進行數據整理；吳灶璇進行論文的修訂；李興負責文章的質量控制及審校；王桂良、龔敏對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。