頸動脈粥樣硬化狹窄程度與幽門螺桿菌感染的關系

黃贊鴻 劉昱 林英奎

5月-2020年5月本院接受頸動脈超聲檢查且確診為頸動脈粥樣硬化的150例患者作為研究對象，依據病情程度的不同將其分為重度狹窄組、中度狹窄組及輕度狹窄組，各50例，并選擇同期頸動脈正常人群50例作為對照組。通過酶聯免疫吸附測定法檢測所有研究對象的Hp抗體（Hp-IgG）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）以及脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2），并分析頸動脈粥樣硬化狹窄程度同Hp感染的關系。結果：輕度、中度、重度狹窄組的Hp-IgG陽性率均高于對照組，差異均有統計學意義（字2=22.694、24.448、36.526，P<0.05）;但輕度、中度、重度狹窄組兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。Hp-IgG陽性組血清Lp-PLA2及MMP-9水平均高于Hp-IgG陰性組，差異均有統計學意義（P<0.05）。輕度、中度、重度狹窄組的血清Lp-PLA2、MMP-9水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;隨著狹窄程度的加重，Lp-PLA2、MMP-9水平均逐漸升高，中度狹窄組的Lp-PLA2、MMP-9水平均高于輕度狹窄組，重度狹窄組的Lp-PLA2、MMP-9水平均高于中度狹窄組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：頸動脈粥樣硬化狹窄程度與幽門螺桿菌感染存在一定的關系，Hp感染后會通過升高炎癥因子Lp-PLA2、MMP-9，增強局部炎癥反應來加劇頸動脈粥樣硬化狹窄程度。

【關鍵詞】 頸動脈粥樣硬化狹窄程度 幽門螺桿菌 基質金屬蛋白酶-9 脂蛋白相關磷脂酶A2

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between the degree of carotid atherosclerotic stenosis and Helicobacter pylori （Hp） infection. Method： A total of 150 patients with carotid atherosclerosis who received carotid artery ultrasound examination in our hospital from May 2018 to May 2020 were selected as the research subjects， and they were divided into severe stenosis group， moderate stenosis group and mild stenosis group according to the severity of the disease， with 50 cases in each group， 50 patients with normal carotid artery were selected as the control group. The Hp antibody （Hp-IgG）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2）of all subjects were detected by enzyme-linked immunosorbent assay， and the relationship between the degree of carotid artery atherosclerotic stenosis and Hp infection was analyzed. Result： The positive rates of Hp-IgG in the mild， moderate and severe stenosis group were higher than that in the control group， the differences were statistically significant （字2=22.694， 24.448， 36.526， P<0.05）; however， pairwise comparison of mild， moderate and severe stenosis group showed no statistical significances （P>0.05）. Serum Lp-PLA2 and MMP-9 levels in Hp-IgG positive group were higher than those in Hp-IgG negative group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum Lp-PLA2 and MMP-9 levels in the mild， moderate and severe stenosis group were higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; with the aggravation of stenosis， the levels of Lp-PLA2 and MMP-9 increased gradually， the levels of Lp-PLA2 and MMP-9 in the moderate stenosis group were higher than those in the mild stenosis group， and the levels of Lp-PLA2 and MMP-9 in the severe stenosis group were higher than those in the moderate stenosis group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： There is a certain relationship between the degree of carotid atherosclerotic stenosis and Hp infection， after Hp infection， the degree of carotid atherosclerotic stenosis can be aggravated by increasing the inflammatory factors Lp-PLA2 and MMP-9 and enhancing the local inflammatory response.

[Key words] Carotid atherosclerosis stenosis degree Helicobacter pylori Matrix metalloproteinase-9 Lipoprotein-associated phospholipase A2

First-author’s address： Dafeng Hospital of Chaoyang District in Shantou， Shantou 515154， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.028

頸動脈粥樣硬化（CAS）屬于臨床上比較多見的具有自身免疫性疾病特點的慢性炎癥性疾病，其是導致臨床多種腦血管疾病發生的關鍵性因素[1]。相關研究顯示，頸動脈粥樣硬化的發病機制同肥胖、高血壓、炎癥反應、微生物慢性感染以及糖尿病等多種因素均存在一定的聯系[2]。而幽門螺桿菌（Hp）感染不但屬于一類能夠引發胃腸道疾病的風險因素，同時還能誘發機體釋放大量的炎癥因子，從而加快患者血管平滑肌炎癥反應的速度，并進一步引起細胞的增殖，導致患者體內形成大量的動脈粥樣硬化斑塊，并逐漸發展為引發動脈粥樣硬化疾病的關鍵性原因[3-4]。本研究分析頸動脈粥樣硬化狹窄程度與Hp感染的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月-2020年5月以來于本院接受頸動脈超聲檢查且確診為頸動脈粥樣硬化的150例患者作為研究對象。（1）納入標準：①參與此次研究的患者完全符合《缺血性腦血管病診斷要點》內有關此類疾病的診斷標準;②未患嚴重的精神類疾病且能對有關治療正常配合。（2）排除標準：①在接受此次研究前接受過任何對Hp具有敏感性的藥物;②存在嚴重心肺功能不全或肝腎功能衰竭;③有明確消化系統疾病如胃炎、胃十二指腸潰瘍等;④近期有其他感染性疾病病史;⑤伴有自身免疫性疾病或者是惡性腫瘤等病史。同期選擇頸動脈正常人群50例作為對照組。（1）納入標準：①神經內科、綜合神經外科同期入院患者，行頸動脈超聲提示正常;②未患有嚴重的精神類疾病。（2）排除標準：①符合《缺血性腦血管病診斷要點》內有關此類疾病的診斷標準;②未患糖尿病、高血壓等多種慢性疾病。所有患者均簽署知情同意書，且本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 所有患者均進行頸動脈彩色超聲檢查，引導患者選擇仰臥位，然后快速墊高患者頸后部，讓頭部微微向后仰，確保其偏向檢查的對側位置。應用頸動脈彩色超聲診斷儀對患者血管內徑、管壁厚度、血管狹窄情況、動脈具體走向、是否存在斑塊以及內膜光滑度等進行準確顯示，并對患者動脈血流充盈情況做詳細觀察，然后對患者頸動脈分叉處近心端1 cm左右的動脈內中膜厚度（IMT）進行準確測量。其中頸動脈IMT增厚具體診斷標準為：頸動脈IMT最大值超過1.0 mm。頸動脈斑塊具體診斷標準：頸動脈IMT值超過1.5 mm，超過附近頸動脈IMT值最少在0.5 mm。判定頸動脈狹窄的具體標準：0（無狹窄），0～49%（輕度狹窄），50%～69%（中度狹窄），≥70%（重度狹窄）[5]。

1.3 觀察指標及判定標準 采集患者5 mL空腹靜脈血，并在3 000 r/min的速度下對其進行10 min左右的離心處理，同時將分離的血清吸取出來，并快速置入抗凝管當中，然后將抗凝管放置在-20 ℃的條件下儲存，以便后續使用。（1）通過ELISA法對患者血清Hp抗體（Hp-IgG）水平進行測定。若檢測值不超過15 AU/mL，則說明Hp-IgG呈現陰性，若檢測值超過15 AU/mL，則說明Hp-IgG呈現陽性。根據檢測結果將患者分為Hp-IgG陽性組和Hp-IgG陰性組。（2）比較Hp-IgG陽性組和Hp-IgG陰性組、頸動脈粥樣硬化各組以及對照組的血清基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平。以上檢測試劑盒提供廠家均為上海寶曼生物科技有限公司，且相關操作嚴格按照說明書上的具體內容有序完成。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 150例動脈粥樣硬化患者中，重度狹窄組、中度狹窄組及輕度狹窄組，各50例。重度狹窄組，男27例，女23例;年齡35～82歲，平均（56.3±1.5）歲。中度狹窄組，男28例，女22例;年齡36～81歲，平均（56.4±1.4）歲。輕度狹窄組，男26例，女24例，年齡27～86歲，平均（56.5±1.3）歲。對照組，男29例，女21例，年齡34～83歲，平均（56.3±1.2）歲。四組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。Hp-IgG陽性組98例，男53例，女45例;年齡33～81歲，平均（56.2±1.3）歲。Hp-IgG陰性組52例，男31例，女21例;年齡29～85歲，平均（56.3±1.2）歲。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 四組血清Hp-IgG陽性率比較 輕度、中度、重度狹窄組的Hp-IgG陽性率均高于對照組，差異均有統計學意義（字2=22.694、24.448、36.526，P<0.05）;但輕度、中度、重度狹窄組兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 Hp-IgG陽性組及Hp-IgG陰性組血清

Lp-PLA2、MMP-9水平比較 Hp-IgG陽性組血清Lp-PLA2及MMP-9水平均高于Hp-IgG陰性組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 四組血清Lp-PLA2及MMP-9水平對比 輕度、中度、重度狹窄組的血清Lp-PLA2、MMP-9水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;隨著狹窄程度的加重，Lp-PLA2、MMP-9水平均逐漸升高，中度狹窄組的Lp-PLA2、MMP-9水平均高于輕度狹窄組，重度狹窄組的Lp-PLA2、MMP-9水平均高于中度狹窄組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

頸動脈粥樣硬化屬于臨床上比較多見的動脈硬化（AS）疾病類型之一，導致其發生的關鍵性因素為管腔被堵塞或者是存在明顯的中度狹窄等癥狀，進而導致患者頸動脈斑塊出現一定程度破裂，且血流灌輸明顯缺乏，由此而產生的血管栓塞現象[6-7]。相關研究顯示，CAS屬于臨床上的多因素疾病類型，大多是由于遺傳、高血壓、肥胖、慢性炎性反應以及微生物感染等多種不同的危險因素彼此相互作用而引起的[8]。而且有關研究表明，導致CAS疾病發生以及不斷進展的關鍵性機制為Hp感染，同時脂質代謝紊亂也逐漸成為誘發CAS疾病的一項關鍵性風險因素[9-10]。

消化性潰瘍、慢性胃炎等疾病的發生及進展均同Hp感染具有一定的關聯性，而且近幾年來臨床上發現，腦血管疾病的發生也同Hp感染存在密切的聯系，其中Hp感染同動脈硬化疾病之間的關聯性被越來越多的研究者所重視[11]。相關研究顯示，部分國外研究人員在實施頸動脈及冠狀動脈手術期間所取得的粥樣硬化斑塊內存在明顯的Hp DNA物質，但是在一部分健康的血管壁內卻沒有發現[12]。而且存在Hp感染的人員其患有動脈硬化的概率也會明顯增加，且心血管疾病的發生率同Hp感染的實際情況存在一定的關聯性[13]。而盡快將Hp徹底的清除，則能在一定程度上使心血管發生率有效降低。由此可以發現，動脈粥樣硬化的發生同Hp感染具有密切的關聯[14]。Hp屬于一類能夠定植于人體上皮細胞且有鞭毛螺旋形的微厭氧菌，能引發蛋白質的磷酸化，進而使患者體內炎性細胞被激活，并不斷產生多種炎性因子，然后持續地刺激人體胃黏膜，從而形成嚴重損傷，并使維生素B12、葉酸吸收出現明顯障礙，且相關研究顯示其與結腸炎、心血管疾病、帕金森病及2型糖尿病等疾病的發生、發展具有一定聯系[15]。同時，Hp感染能使患者脂質代謝發生紊亂，進而使患者血管壁上的炎性反應明顯加劇，并促使患者動脈粥樣硬化斑塊的形成及發展進一步加快。而Hp感染致頸動脈粥樣硬化的機制可能是因為引起血清Lp-PLA2、MMP-9及其他炎癥因子升高，誘導炎癥及免疫反應，從而使頸動脈粥樣硬化狹窄程度顯著加劇。本研究采用檢測血清Hp-IgG來確定研究對象是否感染，結果顯示：頸動脈粥樣硬化患者150例，Hp-IgG陽性98例，Hp-IgG陰性52例;重度狹窄組Hp-IgG陽性37例，Hp-IgG陰性13例;中度狹窄組Hp-IgG陽性31例，Hp-IgG陰性19例;輕度狹窄組Hp-IgG陽性30例，Hp-IgG陰性20例;對照組Hp-IgG陽性7例，Hp-IgG陰性43例。輕度、中度、重度狹窄組的Hp-IgG陽性率均高于對照組，差異均有統計學意義（字2=22.694、24.448、36.526，P<0.05）;但輕度、中度、重度狹窄組兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。這說明頸動脈狹窄患者的Hp-IgG陽性率高于頸動脈正常人群，雖然Hp-IgG陽性率隨著狹窄程度逐漸升高，但差異不顯著，可能與樣本量較少有關。

動脈粥樣硬化屬于臨床上比較多見的炎癥性疾病類型，而Lp-PLA2屬于近幾年來才被臨床所廣泛認可的一類炎癥酶物質，其同動脈粥樣硬化疾病之間存在的關系的也愈發受到人們的重視[16-18]。Lp-PLA2大多通過單核細胞、肥大細胞、成熟的巨噬細胞以及T淋巴細胞等多種炎癥細胞合成及分泌，釋放入血后會同脂蛋白顆粒進行結合并存在，并能將氧化低密度脂蛋白水解，從而形成促炎癥物質溶血磷脂及游離脂肪酸，并進一步加快動脈粥樣硬化形成及發展的速度。本研究結果顯示，頸動脈粥樣硬化患者血清Lp-PLA2濃度要比對照組高，而且伴隨著頸動脈狹窄程度的升高，Lp-PLA2上也呈現出明顯的上升趨勢，這說明血清Lp-PLA2水平同頸動脈狹窄程度具有一定的關聯性，且患者頸動脈狹窄程度越嚴重其Lp-PLA2濃度就越高。因Lp-PLA2主要是來自粥樣斑塊內炎癥細胞，在嚴重粥樣斑塊內其濃度會明顯增加，因而Lp-PLA2水平能對動脈粥樣硬化病變嚴重程度進行準確反映。同時，Lp-PLA2于患者發生損傷或者是已經破裂的粥樣斑塊壞死中心及臨近巨噬細胞等部位進行高水平表達，會明顯加快動脈硬化產生的速度[19]，其水平亦能對動脈粥樣硬化病變的嚴重程度進行準確反映，而且Hp陽性患者的血清Lp-PLA2濃度要比Hp陰性患者者要高，這也證實了Lp-PLA2濃度升高同Hp感染存在一定聯系。另外Hp感染后通過進一步提升炎癥因子Lp-PLA2水平，增強局部炎癥反應從而使動脈粥樣硬化狹窄程度加劇。而通過Lp-PLA2抑制劑使Lp-PLA2含量及活性進一步降低，可在一定程度上阻斷或者是延緩斑塊炎癥發展的進程[20]。

MMP-9屬于一類鋅離子蛋白水解酶，其作為一種多功能炎性細胞因子被越來越多的人所關注，其主要來自斑塊中巨噬細胞、血管平滑肌細胞以及內皮細胞等，能特異性的將細胞外基質進行降解[21]。另有研究證實，MMP-9水平變化同斑塊穩定性存在明顯的聯系，且高水平的表達以及活性的進一步增強均會降低斑塊的穩定性，導致患者纖維帽愈發變薄，進而使斑塊出現明顯破裂，其能進一步加快患者動脈粥樣硬化產生的速度，并促使斑塊越發不穩定[22]。此次研究顯示，同血清Lp-PLA2檢查結果相類似，頸動脈粥樣硬化患者血清MMP-9濃度要比對照組高，且MMP-9濃度會伴隨著患者頸動脈狹窄程度的不斷增加而上升。這也進一步證實了血清MMP-9濃度同頸動脈狹窄程度存在一定的關聯性，且頸動脈狹窄程度越嚴重則血清MMP-9濃度就會越高，這也說明科學檢測人體外周血MMP-9水平能對頸動脈狹窄嚴重程度進行準確判斷[23]。據研究結果可知，血清MMP-9濃度升高可能同血清Lp-PLA2升高存在一定關聯性，因此可以推測Hp感染后會導致血清Lp-PLA2升高，其介導的細胞因子誘使斑塊表達MMP-9上升，使細胞外基質被降解，從而降低了斑塊穩定性，使得動脈硬化進程進一步加劇。MMP-9屬于一類炎性指標，能夠對頸動脈粥樣硬化活躍狀態進行準確反映，并能對斑塊穩定性進行合理預測，同時還可以作為一項隨訪指標。總之，Hp感染同頸動脈粥樣硬化的發生存在密切的聯系，且Hp感染者患有頸動脈粥樣硬化狹窄的危險性更大，同時伴隨著Hp感染程度的不斷加劇，頸動脈狹窄也會隨著加重[21]。

Hp感染加重頸動脈粥樣硬化的機制可能與以下因素有關：（1）動脈硬化斑塊內的T細胞可能被幽門螺桿菌激活，進而引發斑塊內的免疫反應;（2）機體維生素B12的吸收因幽門螺桿菌發生障礙，造成體內血液中，高同型半胱氨酸濃度升高，引發動脈粥樣硬化;（3）體內纖維蛋白原因幽門螺桿菌引發升高，造成外源性凝血系統被激活，血液呈現高凝狀態，導致形成局限性血栓;（4）血管內皮局部因幽門螺桿菌感染發生炎性損傷，形成動脈粥樣硬化斑塊;（5）腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等細胞因子因幽門螺桿菌而增加釋放，使全身、局部炎癥反應被激活，加速動脈粥樣硬化發展進程;（6）幽門螺桿菌可能會引發氧化應激反應，增加血液內氧自由基，長期慢性幽門螺桿菌感染會顯著增多釋放氧自由基，造成血管結構異常，誘導脂質過氧化，被巨噬細胞吞噬后成為泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發生、發展。

綜上所述，頸動脈粥樣硬化狹窄程度與Hp感染存在一定的關系，Hp感染后會通過升高炎癥因子Lp-PLA2、MMP-9，增強局部炎癥反應來加劇頸動脈粥樣硬化狹窄程度。

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（收稿日期：2021-05-13） （本文編輯：張爽）