肺痿沖劑治療特發性肺間質纖維化臨床療效的Meta分析

肖娜，王敬海，彭文潘，何海浪，徐杰，章莉，王晶，周賢梅*，董瑞

(1.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029；2. 北京康益德中西醫結合肺科醫院，北京 101400 )

0 引言

肺纖維化(Pulmonary fibrosis，PF)是間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)的最終病理結局。特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是主要的IIPs 中最為重要的一種類型。在歐洲和北美國家，IPF 的發病率約為2.8～9.3/10 萬人；亞洲和南美每年IPF 發病率＜4/1 萬[1]。其預后差，死亡率高，平均生存期僅2-4 年[2]。中醫古籍中對本病沒有確切的記載，后世醫家根據不同角度將其歸屬為“肺痹”、“肺痿”等范疇[3]。

中醫藥在治療IPF 中發揮著越來越多的作用。肺痿沖劑由西洋參，三七，山茱萸，五味子，麥冬，銀杏葉，炙甘草等組成，能改善IPF 患者臨床癥狀[4-9]，提高了生活質量。但其納入文獻較少，本研究對肺痿沖劑治療特發性肺纖維化作Meta 分析，以期為臨床治療提供醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻搜集與整理

計算機檢索肺痿沖劑治療特發性肺間質纖維化的中英文隨機對照試驗的文獻，中文數據庫包括：中國知網(CNKI)、萬方數字化期刊庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普中文科技期刊數據庫( VIP)，英文數據庫有：PubMed、The Cochrane Library，檢索時限為數據庫建庫至2020 年08 月。中文檢索詞為肺痿沖劑and 特發性肺纖維化，英文檢索詞為Feiwei granules and idiopathic pulmonary fibrosis.

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準

(1)隨機對照試驗的文獻；(2)符合我國2002 年中華醫學會呼吸病學分會關于特發性肺纖維化的診斷標準[10]或2011 年美國胸科學會/歐洲呼吸學會 (ATS/ERS) 關于特發性肺纖維化的診斷標準；排除伴有其他系統嚴重疾病。

1.2.2 干預措施

試驗組采用肺痿沖劑治療，有1 例為肺痿沖劑聯合大劑量N-乙酰半胱氨酸；對照組采用激素，有3 例口服金水寶膠囊，有1 例口服安慰劑。藥物治療劑量不限，療程為3 至6 個月。

1.2.3 結局指標

6 分鐘步行試驗，肺功能FEV1，肺功能FEV1/FVC，肺功能FVC，肺功能TLC，中醫證候積分憋氣、咳嗽。

文獻排除標準(1)重復報道的文獻；(2)有其他系統嚴重疾病 (冠心病、心力衰竭、胃癌等)。

檢索策略搜索數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數字化期刊庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普中文科技期刊數據庫( VIP)、PubMed、The Cochrane Library、EMbase，搜集有關肺痿沖劑治療特發性肺纖維化的隨機對照試驗，時間為建庫至2020年08 月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括Pulmonary Fibrosis、Fibrosis、Feiwei granules 等，中文檢索詞包括肺間質纖維化、肺纖維化、肺間質病、肺痿沖劑等。

圖1 文獻檢索與篩選流程

1.3 數據提取

由2 名評價員獨立提取資料并交叉核對。對存在分歧的文獻，請第3 位研究者協助解決。提取資料包括題目、作者、發表日期、研究對象基本資料、干預措施、結局指標、偏倚風險評價的關鍵要素。

1.4 偏倚風險評價

研究人員通過Cochrane 手冊推薦的偏倚風險評估法，對納入研究的偏倚風險進行評價，內容主要包括隨機方法、是否分配隱藏、是否對患者及試驗人員實施盲法、是否對結局評估實施盲法、是否有不完整數據結果、是否存在選擇性報告結果、其他偏倚7 個方面。

1.5 文獻數據的統計學處理

本研究運用Cochrane 協作網提供的軟件RevMan 5.3 進行統計學處理。計數資料(總有效率、六分鐘步行試驗)以相對危險度(RR)及其95%可信區間(95% CI)為效應指標，計量資料(FEV1、FVC、FEV1/FVC、TLC、喘息、憋氣、咳嗽)采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及其95%CI 為效應指標。

2 結果

2.1 文獻檢索

檢出相關文獻40 篇，經篩選后最終納入6 篇[4-9]，見圖1。

2.2 基本特征

共納入435 例患者，其中試驗組250 例，對照組185 例。6篇文獻中，2 篇對照組采用常規激素，有1 組觀察組配合大劑量N-乙酰半胱氨酸；3 篇對照組給予金水寶膠囊；有1 篇基礎治療為強的松；1 篇對照組予安慰劑口服；肺痿沖劑均為口服。見表1。

2.3 質量評價

所有研究均為隨機對照試驗，有1 篇按分層隨機化法(Effects of Feiwei granules in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis:arandomizedandplacebo-controlledtrial)，1 篇 提及隨機數字表法(肺痿沖劑方配合大劑量N-乙酰半胱氨酸二聯治療特發性肺間質纖維化)，有1 篇按隨機分配表分組(肺痿沖劑方治療肺間質纖維化61 例療效觀察)，有1 篇按中心分層的方法(肺痿沖劑方治療肺腎兩虛，氣虛血瘀型特發性肺纖維化臨床觀察)，有1 篇按SPSS 隨機分組程序分配(肺痿沖劑方治療特發性肺纖維化前后高分辨率CT 比較研究)，有1 篇僅提及隨機(肺痿沖劑治療特發性肺間質纖維化23 例)。見圖2。

2.4 Meta 分析

2.4.1 總有效率

6 篇文獻中，有4 篇報道了臨床有效率，共納入220 例患者，其中試驗組129 例，對照組91 例，異質性檢驗顯示P=0.83，I2=0，各項研究之間無明顯異質性。采用隨機效應模型；RR=3.00，95% CI(1.79，5.00)，P＜0.0001，表明試驗組顯著優于對照組。見圖3。

2.4.2 咳嗽

6 篇文獻中，有4 篇報道了咳嗽，共納入329 例患者，其中試驗組167 例，對照組162 例，異質性檢驗顯示P=0.75，I2=0%，各項研究之間無明顯異質性。采用隨機效應模型；MD=-0.92，95%CI (-1.15，-0.69)，P＜0.00001，表明試驗組顯著優于對照組。見圖4。

2.4.3 不良反應

6 篇文獻中，有4 篇報道了不良反應，共納入205 例患者，其中試驗組105 例，對照組100 例，異質性檢驗顯示P=0.37，I2=0，各項研究之間無明顯異質性。采用隨機效應模型；RR=1.82，95% CI ( 0. 35，9. 45)，P=0.48，表明試驗組和對照組不良反應無明顯差異。見圖5。

表1 納入研究基本特征

圖2 納入研究質量評價

圖3 總有效率Meta 分析

圖4 咳嗽分析

3 討論

特發性肺纖維化的高危因素有吸煙、環境暴露、微生物感染、胃食管反流、遺傳因素等。多種細胞因子、信號通路、遺傳因素等參與IPF 的發生發展[11]。TGF-β家族可以調節細胞生長和分化，TGF-β包括TGF-β1、2、3 和4 四個同種型，其中TGF-β1 是重要的致纖維化細胞因子[12]。

中醫理論認為早期以肺痹為主，晚期發展為肺痿[13]。肺痹的產生與肺腎不足、邪痹肺絡有關。肺痿病機特點以肺熱陰虛為主，可夾雜痰濁阻肺、瘀血阻絡等實證為標。中藥藥理研究表明，益氣活血藥既具有調節免疫的功能，還能抑制肺間質纖維化[14]。

本研究共納入6 篇隨機對照試驗進行Meta 分析，發現試驗組(肺痿沖劑)較對照組可更有效改善特發性肺纖維化患者總有效率，減輕咳嗽癥狀，并且未引起嚴重不良反應。但本研究存在一定局限性：(1)納入研究僅1 篇提及盲法，均未提及方案隱藏，可能導致選擇性偏倚和結局評估的測量偏倚；(2)納入文獻較少，不能做漏斗圖，無法行發表偏倚評估。

綜上所述，目前的文獻結果表明肺痿沖劑不能改善患者肺功能、六分鐘步行試驗、喘息及憋氣癥狀。但本研究進一步證明了肺痿沖劑治療特發性肺纖維化的療效性，可改善總有效率及減輕咳嗽癥狀，且具有安全性。以后通過更多大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗可以進一步評定肺痿沖劑的臨床療效。

圖5 不良反應