基于“消渴”探討葛根治療糖尿病性硬腫病的可能機制

張樹元 董秀慧 張沁園 顏培正 常 興 張 瀟

1.山東省聊城市中醫醫院皮膚科，山東聊城 252000；2.山東中醫藥大學中醫學院，山東濟南 250355；3.中國中醫科學院廣安門醫院心血管科，北京 100700

硬腫病是皮膚腫脹硬化的一種結締組織疾病，其確切病因尚未明確。近年來隨著對硬腫病研究的不斷深入，硬腫病與糖尿病的關系正逐漸被重視。目前，糖尿病性硬腫病相關的發病機制等諸多方面尚缺乏系統研究，嚴重影響了該病的臨床療效。糖尿病性硬腫病病情纏綿，遷延難愈，該病不但會造成皮膚病理性改變，而且常累及內臟。現有的治療手段（如降糖法及皮下注射法等）對于該病的治療效果不佳。葛根出自《神農本草經》，具有起陰氣、生津液之功效，是治療消渴及諸痹之要藥。筆者通過臨床觀察及文獻研究發現，葛根在治療糖尿病性硬腫病中具有明顯效果。本文從中醫消渴理論出發，探討葛根治療糖尿病性硬腫病的可能機制。

1 關于糖尿病性硬腫病的古代文獻研究

1.1 中國古代文獻對消渴的認識

《素問·奇病論》有云：“有病口甘者，病名為何?何以得之?岐伯曰：此五氣之溢也，名曰脾癉……轉為消渴?！庇纱丝梢?，消渴可由脾癉轉化而來[1]?！端貑枴て娌≌摗吩唬骸鞍D，謂熱也。”《素問識》言：“癉者，單也，謂單陽而無陰也。”《靈樞·師傳》曰：“胃中熱，則消谷，令人懸心善饑。”《靈樞·五邪》 曰：“邪在脾胃……陽氣有余，陰氣不足，則熱中善饑?！庇纱丝梢姡⑽笩崾⑹菍е孪拾l病的重要因素?！稜栄抛⑹琛め屧b下》 曰：“癉，勞也?！薄督浖M詁》曰：“癉，旱也?！薄鹅`樞·五變》指出：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”《素問·經脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精。”脾為中焦沃土，喜燥而惡濕，飲食不節、勞倦內傷，可導致脾旱。脾氣干涸、精微不布與消渴的發病存在密切聯系?！跋室蛔C，古有上中下之分，其證皆起于中焦而極于上下”。由此可見，消渴之根本在于中焦。中焦熱盛，脾失健運，斡旋失司，氣化不利是導致消渴重要的內在因素。

1.2 中國古代文獻對硬腫病的認識

中國古代文獻資料中并無硬腫病的明確記載，其大致屬于傳統醫學中“皮痹”的范疇[2]。《素問·痹證》有云：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也……所謂痹者，各以其時，重感于風寒濕之氣也……衛者……逆其氣則病，從其氣則愈，不與風寒濕氣合，故不為痹……其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通，皮膚不營，故為不仁……在于肉則不仁，在于皮則寒?！彼未w佶《圣濟總錄》記載“感于三氣則為皮痹”，強調了皮痹為風寒濕三邪侵襲所致。隋代巢元方在其所著《諸病源候論》中指出：“風濕痹病之狀，或皮膚頑厚，或肌肉酸痛……由于氣血虛外受風濕而成此病，久不痊，入于經絡，搏于陽經?！薄镀嫘Я挤健吩唬骸坝銮锏谜邽槠け?，中于肺則皮無所知?！敝劣诿髑?，諸家普遍認為皮痹為以病位命名的、由風寒濕所致的五體痹的一種。

1.3 中國古代文獻對糖尿病性硬腫病的認識

中國古代文獻對于硬腫病與糖尿病的聯系沒有明確記載，相關論述只散見于各家著作。巢元方在其《諸病源候論·消渴候》中提出消渴皮膚受累是由“經絡不引，血氣壅澀”所致?！秱浼鼻Ы鹨健は实谝弧吩唬骸跋手?，愈與未愈，常須思慮，有大癰?！彼未妒備洝分兄赋觯骸罢撛幌收撸识嫛貌恢?，則經絡壅澀，留于肌肉，變為癰疽。”由此可見，中國古代醫家已經認識到消渴病后期常有皮膚受累，并總結出消渴皮膚受累之總病機為“營衛損傷，精血不足，肌膚減耗，經絡凝澀，營衛不行”。

《靈樞·口問》曰：“邪之所在，皆為不足。”《靈樞·百病始生》云：“風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人?！薄鹅`樞·刺節真邪》曰：“虛邪之中人也……留而不去，則痹；衛氣不行，則為不仁。”痹者，閉也?！短绞セ莘健吩唬骸胺騽诰胫耍砝锒嗵?，血氣衰弱，腠理疏泄，風邪易侵……而眾痹生焉?！鼻宕~天士《臨證指南醫案》曰：“痹者，……皆由氣血虧損，腠理疏豁，風寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內以致濕痰、濁血流注凝澀而得之?！薄额愖C治裁》曰：“諸痹……正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝滯，久而成痹……在皮則皴揭不榮?！瘪R蒔曰：“肺氣衰則三氣入皮，故名之曰皮痹。”燥為陽邪，易傷津液。肺乃嬌臟，在體合皮。中焦熱盛，燥熱傷津，氣化不利，臟腑失養，肺氣虛衰，水道不利；營衛不和，藩籬不固，腠理疏松，開闔失司；風寒濕三邪雜合，乘虛而入，壅塞經絡；經氣不布，氣血凝滯是導致糖尿病性硬腫病的根本原因。由此可見，中醫理論對于糖尿病性硬腫病的病因病機及臨床診治至今仍具有一定的指導意義。

2 現代醫學對糖尿病性硬腫病的認識

糖尿病皮病是皮膚病變中最為常見的皮膚損害，55%的糖尿病患者可出現糖尿病皮病。在50 歲以上的糖尿病患者中，50%的男性患者以及29%的女性患者均可表現為糖尿病皮病。若考慮對皮膚膠原蛋白的影響等因素，則幾乎所有糖尿病患者均會出現不同程度的皮膚受累。Wertheimer 等[3]的研究則表明糖尿病患者皮膚中胰島素樣生長因子-1 水平表達的降低，角質形成細胞增殖、分化的抑制，是導致糖尿病慢性皮膚并發癥發生的直接因素。

硬腫病于1900 年由Baschke 正式命名。該病的病因病機尚不明確，但與糖尿病、自身免疫、感染等因素密切相關。硬腫病除了可導致皮膚病理性改變外，還可導致舌體胖大，吞咽受限，心肌受累，心包、胸、腹腔積液，肝臟腫大等。該病早期可出現膠原纖維間隙增大，膠原纖維束增粗，可被透明區分離，形成所謂的“膠原窗”，后期則表現為膠原纖維明顯增生。杜偉等[4]在對北京協和醫院43例硬腫病患者進行例行皮膚病理檢查時發現，患者表皮一般輕微改變，真皮增厚，真皮內膠原纖維增生，血管周圍可見輕度炎癥細胞浸潤。

目前根據有無感染性因素和有無糖尿病病史可將硬腫病分為三型[5]，其中糖尿病性硬腫病約占硬腫病患者總人數的20%，該類型多發于男性，患者長期患有胰島素依賴型糖尿病，病情不易緩解。申奧等[6]認為50%的硬腫病患者可合并糖尿病。Cole 等[7]的研究顯示，在484例糖尿病患者中，有2.5%的患者并發硬腫病。有報道顯示約5%糖尿病患者并發硬腫病，多見于中年以上肥胖者，糖尿病性硬腫病病程較長，可持續數年到數十年，罕見自發消退[8]。張玉飛等[9]認為單純的降糖療法、局部皮下注射療法，以及按微血管并發癥治療等效果不佳。由此可見糖尿病性硬腫病不僅可以造成皮膚損害，同時還可以累及內臟器官，而且常與糖尿病并發，病程較長。因此臨床中應當注重該病的診斷與治療。

3 關于葛根治療糖尿病性硬腫病的認識

葛根出自《神農本草經》，書中記載其具有起陰氣、生津液之功效，可治諸痹，解諸毒，是治療消渴之要藥。筆者通過臨床研究發現葛根在針對糖尿病性硬腫病的治療中存在明顯療效。但目前鮮見關于葛根治療糖尿病性硬腫病系統性的研究報道。筆者根據中醫理論結合現有與葛根相關的藥理學研究報道，對葛根針對糖尿病性硬腫病治療的可能機制進行總結。

3.1 中醫對葛根治療糖尿病性硬腫病的認識

葛根又稱“葛”或“干葛”。清代張志聰在其所著《本草崇原》中指出，葛根之所以可主消渴、身大熱，是因其“從胃府而宣達水谷之津，則消渴自止，從經脈而調和肌表之氣，則大熱自除”。蔣介繁提出“脾者津液之府，脾氣不伸，則津液耗竭。得葛根以升發其陽，則脾得所升。若誤認為脾藥而過發不已，則胃氣何得無傷乎”的觀點。吳儀洛在其《本草從新》中引汪昂所著《本草備要》中對葛根的論述“辛甘性平，輕揚升發。入陰陽經，能鼓胃氣上行，生津止渴”，并指出風藥多具辛溫燥烈之性，然而唯獨葛根具有生津止渴之功，因其能入肺臟、升胃氣所致。《本草便讀》記載：“解陽明肌表之邪，甘涼無毒，鼓胃氣升騰而上，津液資生?！敝軒r在其所撰《本草思辨錄》中指出：“蓋其所以主消渴者，為其性濡潤而味苦寒，皮黃肉白，能劫肺胃之熱，潤肺胃之燥耳。別名天花瑞雪，亦正取寒潤下降之意?！薄侗静菪戮帯酚涊d：“葛根，味甘，氣平，體輕上行，浮而微降，陽中陰也，無毒。入胃足陰明，療傷寒，發表肌熱。又入脾，解燥，生津止渴?！薄妒備洝分杏小爸蜗?，日飲水數斗不止。葛根丸方”的論述，其后所載書圣散及人參煎等治療消渴的方劑中皆有葛根。《古今醫統大全》中所載治療消渴的梅花聚香湯、天花散、加味白術散、消痞丸、人參散等十余首方劑中皆涉及葛根。由此可見，葛根作為“治脾虛作渴之仙藥”，其治療消渴之功效，為歷代醫家所推崇。

雖然中醫古代文獻對于糖尿病性硬腫病沒有明確記載，但根據其臨床表現，可大致將其劃分為中醫學“痹癥”的范疇。《神農本草經》中記載葛根不僅可以主消渴，還可治諸痹。李長君[10]的研究顯示，在治療因風、寒、濕致痹的方劑中均涉及葛根，且使用率分別為6.50%、7.60%、1.89%?！鹅`樞·經脈》云：“足太陽膀胱經其直者，從巔入絡腦，還出別下項，循肩膊內，挾脊抵腰中?！比梭w頸背部為足太陽膀胱經循行所過。因此中醫多把由外感風寒濕邪導致頸背不舒的證候歸于太陽病。例如漢代張仲景所著《傷寒論》中便有“太陽病，項背強幾幾”的論述。筆者根據病因病機及好發于頸背部[11]等特點，結合中醫六經辨證理論，認為糖尿病性硬腫病病在太陽。此前有報道顯示將硬腫病歸于太陽，并運用以葛根為君的方劑治療可取得明顯療效[12]。張斌[13]認為頸椎病初起階段主要是病在太陽，證型以寒濕侵襲多見，用藥當以葛根、桂枝、羌活為主，其中葛根的使用率可達75%。由此可見，中醫理論及實驗研究表明葛根對糖尿病性硬腫病具有一定療效。

3.2 葛根對糖尿病性硬腫病治療作用的可能機制

葛根素是由豆科植物葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi 及野葛Pueraria thunbergiana Benth.的根部提取的一種異黃酮類衍生物，又稱葛根黃酮?，F代藥理研究表明，葛根素具有增加腦血流量、降低血管阻力、保護缺血心肌、降血壓、降血糖等作用[14]。胰島素分泌缺陷或胰島素抵抗是導致糖尿病的重要因素。張義等[15]認為核因子E2相關因子2 通過促進血紅素氧化酶1蛋白的表達，從而參與糖尿病患者的抗氧化應激反應；同時指出，磷脂酰肌醇-3 激酶信號通路可影響體內葡萄糖轉運。研究發現，葛根素降低血糖的機制可能與核因子E2相關因子2 以及磷脂酰肌醇-3 激酶相關[16]。劉倩[17]的研究指出，葛根可以升高糖尿病脂肪組織脂聯素受體2、葡萄糖轉運體4 mRNA 等水平，其降糖機制與增加脂聯素受體2 結合，從而促使下游腺苷酸活化蛋白激酶和葡萄糖轉運體4 mRNA的表達有關。另外，葛根素具有抗氧化的功效，也可在糖尿病的治療中起到重要作用[18]。

炎癥是臨床上常見的一種由多種炎癥細胞因子參與的復雜的免疫反應。實驗研究表明，炎癥在許多常見慢性疾病（如心腦血管疾病、糖尿病及癌癥等）的發生、發展中均起到不同程度的作用?，F代研究證實炎癥反應與糖尿病關系密切。由于炎癥反應所導致的胰島素抵抗以及胰島β 細胞損傷可引發糖尿病，反之糖代謝的異常又是加重炎癥反應的重要因素[19]。作為整個炎癥反應過程中出現最早且最為重要的一種炎癥介質，腫瘤壞死因子-α 不但可以激活免疫細胞，而且能調節組織代謝活性，從而促進其他免疫因子的合成和釋放。目前腫瘤壞死因子-α 介導胰島素抵抗的分子機制已得到醫學界的普遍認可[20]。研究表明胰島素抵抗可使機體的腫瘤壞死因子-α 水平顯著提高，是造成機體長期處于炎癥狀態的根本原因[21]。王雪青等[22]的研究證實，葛根素不僅可以降低胰島素抵抗大鼠的血糖、血脂，同時還能顯著降低樣本大鼠體內腫瘤壞死因子-α的水平。由此可見，葛根素是通過直接抑制炎癥細胞因子的表達，從而達到改善胰島素抵抗的作用[23]。

膠原纖維是主要由膠原蛋白、氨基酸等所組成的纖維組合物，其生化成分為Ⅰ型膠原蛋白。膠原纖維廣泛分布于各個臟器內，其在皮膚、鞏膜和肌腱中的含量尤為豐富。膠原纖維是真皮中的主要組成部分，可占真皮全部纖維質量的95%～98%。陳珍旭等[24]的實驗研究表明，葛根素能抑制炎癥、成細胞增殖和轉化生長因子β1 mRNA的表達，并減少總膠原纖維和Ⅰ型膠原纖維的形成，從而起到抑制實驗大鼠肺纖維化的作用。有研究表明[25-26]，葛根素可通過下調腫瘤壞死因子-α 信號通路、降低肝星狀細胞活化、抑制膠原纖維分泌，從而改善肝纖維化。由此可見，葛根在糖尿病性硬腫病的治療方面具有一定價值，但目前尚缺乏有關葛根不同炮制品、不同組分糖尿病性硬腫病的治療作用及機制方面的研究報道。

4 小結

綜上，糖尿病性硬腫病主責于本虛標實，由燥熱內盛，津液損傷，胃、脾、肺三臟功能失調，風寒濕三邪雜至，閉阻經絡所致。葛根作為治療消渴及諸痹的重要藥物，具有調節血糖、抑制炎癥反應和抗纖維化等作用。因此，從消渴理論出發，論治糖尿病性硬腫病有一定的中醫理論和實踐基礎，尤其是進一步研究葛根及其不同炮制方法、不同組分對糖尿病性硬腫病的作用及具體分子機制，有利于豐富中西醫對糖尿病性硬腫病發病機制的研究，為進一步有效治療糖尿病性硬腫病奠定基礎。