垂體激素和激素替代治療對骨代謝調控的研究進展

張平 章雨帆 徐晶晶 吳涵 周文斌 何畏*

1.南京醫科大學第一附屬醫院內分泌科，江蘇 南京 210029 2.南京醫科大學第一附屬醫院乳腺外科，江蘇 南京 210029

傳統觀念認為，垂體激素如促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促卵泡刺激素( follicle stimulating hormone，FSH)、促腎上腺皮質素(corticotropin，ACTH)等，是通過作用于其靶腺而對骨代謝進行間接調控。近年來，有研究相繼揭示了垂體激素TSH[1]、FSH[2]、ACTH[3]對骨代謝的直接調控作用，這些突破性研究進展打破了垂體激素是通過作用于靶腺從而間接對骨代謝進行調節的傳統觀念，提出垂體-骨軸新概念[4]。垂體功能低下的患者需服用生長激素、糖皮質激素、性激素、甲狀腺素等替代治療來維持體內各種激素的平衡狀態，但這些激素的長期使用也對人體骨代謝有著不同的作用，并且各種激素之間的作用可能互相影響，對于這些替代激素對骨代謝影響的認識，是我們進行個體化治療必不可少的前提。

1 垂體激素對骨代謝的調控

1.1 GH

生長激素(growth hormone，GH) 和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)在調節骨代謝中具有至關重要的作用。GH缺乏不僅嚴重影響身高，而且也會對骨轉換及骨密度產生不良影響[5]。一項中國的病例對照研究發現，與健康成年男性相比，兒童期生長激素缺乏的成年男性在停止GH替代治療后，體內的IGF-1水平明顯降低，并且脛骨及橈骨遠端的總體積骨密度、皮質骨密度、面積、厚度，骨小梁密度、厚度、體積分數均明顯降低。同時他們體內的骨轉換更活躍，表現在I型膠原羧基端肽β及堿性磷酸酶明顯升高[6]。但是國外的研究顯示，在成年GH缺乏的男性患者中，脛骨及橈骨的骨微結構并沒有明顯改變[7]。這種結果可能是研究樣本的來源及大小造成的。

肢端肥大癥是GH分泌過多形成的，大多數研究發現血清骨形成及骨吸收標志物、尿骨吸收標志物水平均升高[8]，但骨吸收水平變化更顯著[9]，這種特征可能是由于IGF-I對核因子NF-kB受體活化因子配體(receptor activator for NFκB ligand，RANKL)的誘導作用，導致破骨細胞形成增強[10]。在骨骼結構方面，Madeira等[11]用高分辨CT報告了肢端肥大患者脛骨遠端骨小梁密度、骨小梁體積與組織體積之比和小梁數量均降低。椎體骨折(vertebral fractures, VFs)是骨骼暴露于GH和IGF-I過量的結果[12]，超過50 %的骨折個體患有多個或嚴重的VFs[13]，這可能嚴重影響生活質量。

1.2 TSH

TSH可直接抑制破骨細胞，最近的研究表明，TSH通過作用于TSH受體( thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)的G蛋白耦聯受體[14]來減少破骨細胞的形成。已有研究[15]對于亞臨床甲狀腺機能亢進對于骨折風險的影響進行了探討。一項為期11個月的研究發現，15名患有亞臨床甲狀腺機能亢進的絕經前婦女，與對照組相比，沒有發現骨轉換標志物的改變[16]。但美國第三次國家健康和營養調查收集的數據顯示，低血清TSH水平與骨質疏松癥之間存在關聯，在健康的美國黑人和白人婦女中，隨著TSH增加，骨密度在正常范圍內呈逐漸增加[17]。

有研究指出亞臨床甲狀腺機能減退患者的股骨骨密度明顯降低[18]，而甲狀腺自身免疫則被認為是這些患者骨折風險升高的潛在標志[10]。相反，也有研究發現在男性及女性中，亞臨床甲狀腺機能減退與髖部骨折及骨密度無明顯關聯[20]。因此，現有的證據不能完全確定亞臨床甲狀腺機能減退癥在成年人中可能導致的骨骼改變。

1.3 FSH

2006年，研究者通過小鼠試驗首次觀察到FSH對骨量的直接調節作用[21]。該研究發現FSH受體(follicle stimulating hormone，FSHR)主要存在于破骨細胞及前體細胞表面，FSH通過FSHR介導的作用增強破骨細胞的分化和功能；同時該研究發現FSH直接刺激骨髓粒細胞和巨噬細胞產生TNFα，而后激活RANKL誘導的信號通路增加破骨前體細胞的增殖，促進分化，誘導高轉換性骨量丟失[22]。這些證據均表明，FSH 通過一個特定的更短的FSHR的異構體直接作用于骨骼，促進破骨細胞的形成和骨吸收[2,21]。

FSH水平與骨量丟失之間的關系已被廣泛研究，在一組年齡在45～55歲的中國南方女性中，FSH最高四分位的女性骨質疏松發生率是最低四分位的1.3～2.3倍[23]。但圍絕經期婦女骨量的丟失是通過促性腺素還是性激素發揮作用目前仍存在爭議[24]。婦女健康研究[25]對2 375名圍絕經期婦女進行了縱向隊列研究，發現FSH水平與骨吸收標志物之間存在很強的相關性(β=0.003，partialR2=2.1%，P<0.000 1)，而與血清雌二醇(estradiol，E2)無關。此外，E2/FSH比例較高的圍絕經期女性，脊柱腰段的骨量丟失水平較低[26]。所有這些觀察都表明圍絕經期的骨量丟失不僅依賴于雌激素，還有一部分可能與FSH對骨的作用相關。

1.4 OT

最近研究發現OT對骨骼穩態具有直接調節作用[27]，OT對骨的影響可能來自其對細胞譜系的影響，特別是，OT似乎將普通的間葉干細胞前體轉向成骨細胞而不是脂肪細胞譜系[28]，并且OT也被證明能刺激成骨細胞的增殖和活性[29]。此外，Liu等[30-31]的研究發現，妊娠晚期和哺乳期OT的升高與迅速的胎兒骨形成和母體骨吸收是一致的，而胎兒骨形成需要精細的鈣離子補充以形成礦化。這說明完整的OT軸能通過增加母體的骨吸收，降低骨形成，促進鈣離子的代際轉移，動員母體骨鈣供給胎兒的骨骼發育。

雌激素在OT對成骨細胞的調節中具有正性作用。在為期6年的OPUS研究[27]中發現血清OT與BMD密切相關：年齡在18～45歲之間的婦女，OT水平與脊柱(r=0.12，P=0.000 2)和髖部(r=0.21，P<0.000 1)骨密度相關；然而，在排除雌激素因素后，OT水平低下與嚴重骨質疏松癥相關。在一項獨立研究[32]中，絕經后女性夜間低水平的OT分泌與骨微結構退化有關。然而，MINOS研究[33]提出，在男性中OT和BMD、骨轉換率、骨折之間缺乏相關性。這些發現共同強調了可能由雌激素調節OT作用而引起的性別差異。

1.5 ACTH

ACTH是一種由39個氨基酸組成的多肽，在垂體中以及在許多外周位點中合成。Zhong等[34]2005年的研究發現完整的CRF-POMC-ACTH糖皮質激素軸存在于骨骼中的細胞中。Isales 等[35]發現，ACTH除了促進成骨細胞的增殖之外，也能夠顯著增加成骨細胞中膠原蛋白的合成，且成骨單位強烈表達黑素皮質素2受體(melanocortin 2 receptors，MC2Rs)。同時也有研究表明，ACTH通過其對 MC2Rs 的作用，誘導成骨細胞產生血管內皮生長因子[3]，這可能轉化為ACTH對糖皮質激素誘導的骨壞死的保護作用。但是，ACTH反應似乎具有閾值作用，即對該反應沒有劑量依賴性。

2 激素替代治療對骨代謝的調控

2.1 GH替代治療

基因重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)可使BMD明顯升高，但其對BMD的影響可能與治療的時間相關，2004年一項研究表明，治療時間在12個月以內的患者，BMD均無明顯的增加[36]。而 2014年Barake等[37]發現當治療時間超過12個月時，腰椎和股骨頸BMD顯著增加。

rhGH治療能明顯降低椎體骨折的風險，Mazziotti等[38]發現與治療的GHD相比，未經治療的患者椎體骨折風險高出6.8倍。即使在校正年齡后，這種差異仍然很明顯。有趣的是，治療組和未治療組的GHD之間的骨折風險差異在替代治療的早期就變得非常顯著。

2.2 性激素替代治療

睪丸激素替代治療可增加BMD[39]，Hermann及Benito分別于2007年及2005年對72名性腺功能減退患者的BMD進行了研究，發現既往未接受睪丸激素替代治療的患者，經替代治療后，全髖及脊柱的BMD顯著增加，且第一年BMD增速最快(95.2 ±5.9 至120.0 ±6.1 mg/cm3)[40]，同時Benito等[40]的研究還發現在2年的激素替代治療后骨小梁的結構更加完整。然而睪丸激素治療對骨折風險的影響仍然未知。在2008年的橫斷面研究中[41]，性腺功能減退患者BMD 的T值更低，VFs的高發生率與未經治療的GHD相關，但不受性腺功能減退癥治療的影響。性腺功能狀態可能會影響成年GHD患者的BMD，但不影響發生椎體骨折風險。進一步表明無論患者的性腺狀態如何，都會產生rhGH治療的有益效果。

2.3 甲狀腺素替代治療

與原發性甲狀腺功能減退癥相反，TSH不能用于監測中樞性甲狀腺功能減退癥的替代治療療效及L-T4的調整[42]。因此，中樞性甲狀腺功能減退癥的過度治療很常見，特別是合并其他垂體激素缺乏癥的情況下[43]。GH是甲狀腺素發揮生物學效應的主要決定因素，可促進T4轉換為T3[44]。在2014年針對GHD患者研究的事后分析中，Mazziotti等[45]報告稱接受L-T4劑量高于1.3 μg/(kg·d)的患者VFs的發生率更高(P=0.03)。這種現象在接受GHD治療的患者中更為顯著，這與生理概念相一致，即rhGH刺激T4脫碘轉換為T3，使外周組織更多地暴露于甲狀腺素，而未經GHD治療的患者骨骼可能受到甲狀腺素過度治療的同時，得以相對保護。

2.4 經治療的中樞性腎上腺皮質功能減退癥

替代治療不能模擬正常體內激素水平的狀態，并且由于缺乏有效的生物標志物，中樞性腎上腺皮質功能減退癥的治療效果的檢測也變得更加困難[46]。Ragnarsson等[47]一項研究報道，與ACTH/腎上腺軸正常的垂體功能減退患者(240例)相比，ACTH不足的垂體功能減退的患者(125例)經糖皮質激素替代治療后，女性腰椎(P=0.002)和股骨頸(P=0.006)BMD降低，骨質疏松癥的發病率升高(P=0.004)，而男性沒有表現出該現象。2014年的一項研究[48]顯示，在糖皮質激素充足和不足的患者中，若氫化可的松給藥劑量為20 mg/d，BMD均可以得到改善。

中樞腎上腺皮質功能低下的骨折數據很少。一項對51名患者的事后分析[49]中發現，每天使用高于28 mg的氫化可的松與較高的VFs發生率有關，主要是在無替代治療的GHD的情況下，在缺乏生長激素的情況下，糖皮質激素在周圍組織可被過度激活。

3 結語

生長激素、甲狀腺素、糖皮質激素、性激素等垂體激素可以通過直接作用于成骨、破骨細胞發揮生物學作用，進而出現骨代謝標志物的變化，影響骨量及骨質疏松性骨折的發生。垂體功能減退患者在長期的激素替代治療中，也會出現相應的骨代謝方面的改變。在臨床工作中，應充分重視垂體激素及激素替代治療對骨代謝的調控作用，減少骨質疏松癥及骨質疏松性骨折的發生，提高患者的生活質量，減輕社會的醫療負擔。