下丘腦與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的潛在關(guān)系

李淑楨 李長興 代冬芳

青海大學醫(yī)學院，青海 西寧 810006

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是指絕經(jīng)后婦女由于卵巢功能明顯衰退或喪失，導致體內(nèi)雌激素水平明顯下降，從而出現(xiàn)以骨量降低為主要特征的一種全身代謝性疾病[1]。調(diào)查顯示，PMOP在全球發(fā)病率逐年升高，研究者們積極尋找該疾病的治療手段[2-5]。目前，骨代謝機制涉及較多且爭議較多，導致疾病防治存在諸多問題，闡明發(fā)生機制是尋求解決方法的唯一途徑。下丘腦無論是在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸中處于調(diào)節(jié)中樞的地位，還是其內(nèi)部成分參與調(diào)控PMOP，都與PMOP存在一定關(guān)系。由于下丘腦的特殊地位和作用，目前，下丘腦已成為研究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的熱點。最新研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦與PMOP存在潛在關(guān)系，明確兩者的關(guān)系對進一步闡明絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機制具有重要意義，現(xiàn)就有關(guān)問題綜述如下。

1 下丘腦通過靶腺軸調(diào)控PMOP

1.1 下丘腦-垂體-卵巢軸

1941年Forties首次提出了絕經(jīng)后女性卵巢功能生理性衰退會導致骨質(zhì)疏松。同年Albright首先明確提出“雌激素缺乏是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病原因之一”。目前由卵巢功能衰退引起女性體內(nèi)雌激素大量缺乏是世界公認的女性PMOP疾病發(fā)生的重要原因，下丘腦-垂體-卵巢軸成為調(diào)節(jié)絕經(jīng)后女性生理功能變化的主要神經(jīng)內(nèi)分泌機制。卵巢是機體分泌雌激素的主要器官，絕經(jīng)前的女性雌激素主要來源于卵巢，其分泌的雌激素進入體循環(huán)而發(fā)揮作用，主要的靶器官有子宮、心臟、骨、腦組織等。正常情況下，雌激素同時作用于成骨細胞和破骨細胞，雌激素可直接作用于成骨細胞的雌激素受體，通過Src/Shc/ERK、RANKL/RANK/OPG等信號通路促進細胞增殖、延長細胞壽命以及抑制細胞凋亡；也可以通過調(diào)節(jié)細胞因子活性間接影響成骨細胞活性。雌激素對破骨細胞也存在直接作用和間接作用，產(chǎn)生與成骨細胞相反的作用，雌激素作用的動態(tài)平衡維持骨骼健康[6-7]。當雌激素水平顯著下降時，雌激素繼續(xù)通過這些信號通路改變對骨細胞的作用，抑制成骨細胞的活性，促進破骨細胞的活性，導致骨破壞能力大于骨形成能力，打破體內(nèi)原本平衡的骨代謝，導致骨量丟失，最終形成骨質(zhì)疏松。在下丘腦-垂體-卵巢軸中，雌激素水平下降使負反饋抑制下丘腦和垂體分泌功能的作用減弱，導致FSH和LH水平升高，引起體內(nèi)激素水平紊亂，因此，更年期除了骨質(zhì)疏松的主要癥狀之外，還會出現(xiàn)煩躁、失眠等情況。這是公認的導致女性圍絕經(jīng)期綜合征的經(jīng)典調(diào)節(jié)軸機制。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，垂體分泌的FSH、LH可以直接作用于骨組織參與調(diào)節(jié)骨代謝，機體內(nèi)的E2、FSH、LH都接受下丘腦的調(diào)控，從經(jīng)典調(diào)節(jié)軸可以看出激素水平的變化都與下丘腦有關(guān)。下丘腦作為調(diào)節(jié)中樞，可能直接對骨代謝產(chǎn)生影響，目前已有研究者們從下丘腦著手，觀察其對女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的具體作用[8]。

1.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸與骨質(zhì)疏松

正常狀態(tài)下，甲狀腺軸上激素水平的變化受負反饋調(diào)節(jié)。下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌促甲狀腺素，該激素直接作用于垂體，促進垂體內(nèi)分泌功能，而促甲狀腺激素可以進一步作用于甲狀腺濾泡上皮細胞，引起甲狀腺素的合成、分泌和釋放。其中，甲狀腺素與骨細胞代謝密切相關(guān)，骨細胞的活性會隨著甲狀腺素水平的變化而變化，甲狀腺激素主要以三碘甲腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4) 2種形式存在于血清中，其對成骨細胞有直接或間接作用，可直接與成骨細胞核受體和膜受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，或通過多種細胞因子和信號通路間接發(fā)揮作用[9]。目前關(guān)于甲狀腺激素對破骨細胞作用機制尚不清楚，而研究表明機制雖然不明但可以確定其對破骨細胞有某種作用[10]。當甲狀腺激素在正常范圍內(nèi)，同時作用于成骨細胞和破骨細胞，保持骨細胞的增殖分化，使骨形成與骨破壞處于動態(tài)平衡。當血清甲狀腺激素水平過高時，會同時提高成骨細胞與破骨細胞的活性，雖然引起骨吸收和骨轉(zhuǎn)換作用同時增強，但骨破壞作用占主導，引起骨量丟失，造成高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。另外，研究發(fā)現(xiàn)不同組織中存在不同類型的TH受體(TR)，其中TRα1主要分布在骨組織中，因此甲狀腺激素對骨的調(diào)節(jié)主要通過TR進行，TRβ2主要分布在下丘腦和垂體，這可能就解釋了甲狀腺激素水平的變化也會通過受體作用負反饋引起促甲狀腺素和甲狀腺激素水平的變化[11]。這也可能與下丘腦如何調(diào)控甲狀腺軸有一定關(guān)系。

甲狀腺激素能夠使性激素結(jié)合球蛋白、睪酮和雄烯二酮的合成增加，降低雌二醇和雄激素的清除率，增加雄激素向雌酮的轉(zhuǎn)化，間接影響生殖功能[12]。中醫(yī)學提出腎的功能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能存在某種聯(lián)系，而中醫(yī)上又認為腎主骨，即腎臟調(diào)節(jié)骨代謝，由此可以推測骨代謝與甲狀腺軸也存在聯(lián)系[13]。Acar等[14]臨床研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能亢進(FT3、FT4在正常范圍而TSH低于參考范圍)的女性患者骨質(zhì)疏松患病率高于正常甲狀腺功能亢進女性患者，認為低水平的TSH是骨質(zhì)疏松的危險因素。陳慶玲等[15]對4073名絕經(jīng)后女性進行相關(guān)調(diào)查也證實了這一點，TSH水平降低與骨折風險增加有關(guān)。周高晉等的實驗也發(fā)現(xiàn)血清 TSH 較低的患者具有較高風險的低BMD癥狀[16]。這些實驗都證明了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與TSH水平有關(guān)，而TSH又是甲狀腺軸中的一種調(diào)節(jié)激素，可以推測絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病中可能有甲狀腺軸的參與，同時實驗發(fā)現(xiàn)TSH可以直接調(diào)節(jié)骨量，且不依賴血清中甲狀腺激素的水平，說明調(diào)節(jié)軸可以是下丘腦-垂體-骨軸。有人推測正常生理條件下主要是性腺軸調(diào)控骨代謝，而女性進入絕經(jīng)期后甲狀腺軸的作用會增強，其原因可能是雌激素水平顯著下降，使甲狀腺促進雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，并降低雄激素的清除率，來對抗雌激素的不足。絕經(jīng)期女性血清中甲狀腺激素處于正常范圍上限，可能由于該時期甲狀腺軸敏感性增強，導致TSH反常性降低，從而導致亞臨床甲狀腺功能亢進的發(fā)生。臨床中絕經(jīng)期女性甲狀腺疾病發(fā)病率比絕經(jīng)前期女性要高可能也與甲狀腺軸敏感性增強有關(guān)。甲狀腺軸參與的可能性為今后骨質(zhì)疏松治療提供了新思路。

1.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸與骨質(zhì)疏松

腎上腺具有分泌功能，當機體性激素水平過低時，腎上腺皮質(zhì)功能增強，能夠分泌雄甾烯二酮，該物質(zhì)為合成雌激素的前體物質(zhì)，在性腺外組織如脂肪、肝和腦等部位發(fā)生芳香化，轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，從而小幅度地提高機體內(nèi)的雌激素水平，改善因卵巢功能衰退引起的一些臨床癥狀。因此腎上腺軸在女性生理中的調(diào)控作用也逐漸受到關(guān)注，早在臨床觀察中就發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期的婦女由于體內(nèi)較低的雌激素而出現(xiàn)的煩躁易怒、潮熱出汗、心悸、失眠等癥狀在一段時間后不經(jīng)藥物治療就自行緩解，體內(nèi)雌激素水平也有所回升[17]。國外也有類似報道，Raj等[18]在對35名絕經(jīng)后婦女進行臨床觀察時發(fā)現(xiàn)，在這些危重病絕經(jīng)后婦女中，體內(nèi)的促性腺激素受到抑制，但雌激素水平卻異常升高。動物實驗中也發(fā)現(xiàn)卵巢切除三個月的大鼠下丘腦室旁核(PVN)會表達GnRH(生理情況下, 下丘腦 PVN中無 GnRH的存在)，這些實驗表明絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素還有其他來源，推測可能是腎上腺軸在發(fā)揮作用[19-20]。

2 下丘腦中的神經(jīng)元參與調(diào)控PMOP

弓狀核是下丘腦核團之一，又稱為漏斗核，是下視丘內(nèi)側(cè)基底部聚集的神經(jīng)元，鄰近第三腦室和正中隆起。弓狀核是下丘腦和垂體聯(lián)系的重要部位，也是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌中樞 ,能夠合成分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)和肽類物質(zhì)來調(diào)控機體的生理功能，如骨細胞的生長代謝[21]。有實驗表明損傷弓狀核導致骨質(zhì)疏松，后續(xù)實驗還證實各種類型的骨質(zhì)疏松都會引起弓狀核神經(jīng)細胞減少，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[22-23]。在弓狀核(ARC)內(nèi)，存在兩種類型的神經(jīng)元，一種是表達由前阿片黑質(zhì)皮質(zhì)素(POMC)衍生的厭食性α-黑素細胞刺激激素的神經(jīng)元，另一種是表達促食欲激素相關(guān)肽(AgRP)的神經(jīng)元[24]。有相關(guān)研究表明，下丘腦特定神經(jīng)元參與骨量調(diào)節(jié)，這兩類細胞就在其中。Farman等[25]為了證明下丘腦弓狀核中POMC神經(jīng)元對骨量的調(diào)節(jié)，采用POMC-ERα-/-雌性小鼠與ERα正常表達的雌鼠進行實驗，結(jié)果證明POMC神經(jīng)元能調(diào)節(jié)骨量。為了避免血清雌激素的影響，作者進一步采用去卵巢的POMC-ERα-/-小鼠與未摘除卵巢的POMC-ERα-/-小鼠進行實驗，同樣證明POMC能調(diào)節(jié)骨量，該實驗說明，無論在絕經(jīng)后女性還是絕經(jīng)前女性，POMC都參與骨代謝。AgRP神經(jīng)元最開始發(fā)現(xiàn)與機體攝食行為相關(guān)，能控制機體食欲和能量穩(wěn)態(tài)[26]。近年來發(fā)現(xiàn)其對骨量調(diào)節(jié)也有影響，并且在Kim等[27]的實驗中發(fā)現(xiàn)AgRP神經(jīng)元對骨代謝的作用可不受瘦素的影響。

3 體內(nèi)激素通過下丘腦調(diào)控PMOP

下丘腦除了有特定神經(jīng)元參與骨代謝外，特定受體或激素也參與骨代謝。神經(jīng)肽Y(NPY)是由36個氨基酸殘基組成的多肽，屬胰多肽家族，廣泛分布于哺乳動物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。近年來研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽與骨代謝有關(guān)，Xie等[28]在動物實驗發(fā)現(xiàn)卵巢切除大鼠骨組織和背根神經(jīng)節(jié)的NPY表達增加。Liu等[29]研究淫羊藿水提取物對去卵巢大鼠骨代謝的作用機制時，發(fā)現(xiàn)淫羊藿可以通過改變腦NPY和骨NPY-Y1受體來防治骨質(zhì)疏松。Seldeen等[30]在研究NPY-Y2受體拮抗劑對去卵巢小鼠骨量的影響時發(fā)現(xiàn)，拮抗劑處理的小鼠全身骨密度增加，體重減輕。從這些實驗中可以推測去卵巢后骨質(zhì)疏松發(fā)生機制與NPY有一定關(guān)系。除了在去卵巢大鼠中觀察到這一現(xiàn)象，在未摘除卵巢的大鼠中也有同樣的發(fā)現(xiàn)[31-33]。NPY主要通過五種受體(Y1、Y2、Y4、Y5和Y6)介導作用，并且不同受體產(chǎn)生的作用也不同。NPY在下丘腦弓狀核中濃度最高，推測可能下丘腦通過NPY參與調(diào)控骨量。

瘦素對骨代謝的調(diào)控已被大量文獻所認可，瘦素對骨量調(diào)控主要有兩條途徑：一是瘦素直接對骨細胞的作用；二是瘦素通過下丘腦作用間接調(diào)控骨量，但目前公認的說法是瘦素主要通過直接作用調(diào)節(jié)骨代謝[34-37]。雖然瘦素的間接作用還不夠明確并存在一定爭議，但可以明確的是，下丘腦這條通路值得深入研究和探討。

4 結(jié)語

下丘腦作為近年來的研究熱點，已被證明與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病和治療有一定關(guān)系，但目前對于下丘腦的研究還不夠全面和深入。因此，研究者們可以從下丘腦著手，研究其更為深入的機制或通路。未來，下丘腦可能為臨床上絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的治療提供靶點。