基于治未病論治橋本病亞臨床期的理論與實踐

李祎楠，張 蘭，董佳妮，李敘穎，王 琳，許 可，董天嬌

（1.遼寧中醫藥大學，沈陽 110023；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院內分泌科，沈陽 110000；3.貴州中醫藥大學第二附屬醫院內分泌科，貴陽 550000）

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis,CLT）又稱橋本病（Hashimoto thyroiditis，HT）。作為一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，其發病率占甲狀腺疾病的20%～25%。本病多發于中青年女性，男女患病率比約為1:10[1-2]。雖然HT 的發病率很高，但其起病時的隱匿癥狀及尚不明確的發病因素很容易被大眾所忽視，很多患者出現了一過性甲亢甚至甲減時才開始接受藥物治療，錯失了最佳的治療時機。甲減期的患者主要采取甲狀腺激素替代治療，這種方法不能從根源上解決問題，甚至給患者帶來較大的心理壓力和經濟負擔。基于治未病理論，圍繞既病防變的治療理念，中醫針對HT 亞臨床期進行藥物干預具有獨特的治療優勢。我們根據患者亞臨床期的癥狀及病情轉歸將該病早期的病機總結為肝郁脾虛或兼腎虛，并分別從理論和實驗兩方面進行了研究。

1 關于橋本甲狀腺的中醫認識

1.1 據癥而定，病名溯源 橋本病是誘發原發性甲狀腺功能減退的常見原因。其病名古無記載，據橋本病亞臨床期甲狀腺濾細胞和腺體被破壞導致患者出現甲狀腺彌漫性腫大的臨床特征，可將本病歸屬“癭病”范疇。“癭”的病名最早見于戰國時期的《莊子·德充符》。清·沈金鰲在《雜病源流犀燭·癭瘤》進一步闡述指出：“癭瘤者，氣血凝滯，年數深遠，漸長漸大之癥。何謂癭，其皮寬，有似櫻桃，故名癭，亦名癭氣，又名影袋。”現代醫家根據橋本病患者早期多以頸部不適感、局部壓迫感或甲狀腺區隱痛前來就診，常伴有周身乏力、情緒不寧或兼有腰膝酸軟等癥狀，故也將本病歸屬“虛勞”范疇。

1.2 病因病機，經典論述 關于該病的病因病機古代醫籍有如下闡述。《醫宗金鑒·外科癭瘤篇》曰：“癭瘤二證……多外因六邪，榮衛氣血凝郁。”《諸病源候·癭候》曰：“諸山水黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作癭病。”《雜病源流犀燭·頸項病源流》曰：“西北方依山聚澗之民，……往往生結囊如癭。”《諸病源候論·癭候》又曰：“癭者由憂恚氣結所生，動氣增患。”明·陳實功《外科正宗·癭瘤瘦瘤論》云“人生癭瘤之癥……乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成。”古代前賢對癭病的病因病機有廣泛認識，論證了癭病發病是由外感六淫之邪、地理因素、飲食失宜、情志失調等因素導致氣機郁滯，津液不得正常輸布，凝聚成痰，氣滯痰凝，久之引起血脈瘀阻而成。

1.3 肝、脾、腎與橋本甲狀腺炎 肝臟作為人體內臟最大的器官，中醫認為肝臟參與機體的情緒免疫調節，故甲狀腺功能的紊亂與肝密切相關。如肝失疏泄、氣機失調、心理應激可導致機體免疫功能紊亂累及下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統，進一步引起機體氣血津液代謝失調[3]。中醫認為脾為后天之本，氣血生化之源，參與體內物質代謝。脾氣虛不能充養肺氣則實表護衛的防御機能下降，臨床脾虛患者常伴有免疫功能的降低，體內物質代謝紊亂及甲狀腺功能的失調。腎主一身之陰陽，中醫學認為“腎”為“先天之本，后天之根”。腎的生理功能以腎精為基礎，表現為腎氣，腎氣也是人體御邪抗病的正氣的根源。腎主骨生髓，而骨髓又是免疫細胞的主要來源，因此腎臟與免疫功能有著密切的關系。另有臨床研究顯示，通過對不同甲狀腺功能的AITD 病人進行中醫辨證分型，初步指出腎上腺皮質功能變化和甲狀腺自身免疫抗體與腎虛證具有相關性。中醫多將自身免疫抗體增高或伴有甲減的患者辨證為腎陽虛證[4]。由此可見，人體的免疫功能離不開肝脾腎的調節與平衡。張蘭結合古代醫家對癭病病因病機的認識以及患者臨床的常見癥狀將橋本病亞臨床期的病機總結為肝郁脾虛或兼腎虛，并研制了疏肝健脾兼補腎的中藥復方，臨床防治橋本病亞臨床期取得確切療效 。

2 疏肝健脾補腎方的立法原則及方藥組成

張蘭科研團隊通過化裁古方逍遙散總結得出具有疏肝健脾、補腎軟堅功效的中藥復方軟堅消癭湯，并經前期臨床研究和動物實驗證實該中藥復方對橋本病療效確切。

2.1 立法依據及方藥組成 基于橋本病亞臨床期發病機制，治療當以疏肝健脾兼補腎，調節陰陽、扶正補虛，使機體陰平陽秘，氣血營衛調和，臟腑經絡協調。橋本病亞臨床期以肝郁脾虛為病機關鍵，肝郁氣滯日久，橫逆犯脾，氣血津液運行不利，痰瘀滋生，并貫穿橋本病病程始末。常用藥物包括疏肝柔肝解郁之柴胡、香櫞、佛手、白芍等藥加理氣健脾之陳皮、白術等以疏肝健脾。除脈絡氣機不暢，機體運行不利外，久病必瘀，當以當歸活血行氣以祛瘀血。腎為先天之本，五臟陰陽之根，久病及腎，腎氣虛衰，患者多數存在神疲乏力、腰酸耳鳴等癥狀，應用補腎類中藥固本培元無可厚非。

本團隊治療橋本病亞臨床期的中藥復方主要由柴胡、香櫞、佛手、白術、白芍、當歸、陳皮、熟地黃等藥物組成，具有疏肝健脾補腎、軟堅消癭之功效。方中柴胡升陽、疏肝解郁，為順肝之要藥，行肝膽之經，為少陽、厥陰之引經藥。柴胡的主要成分柴胡皂甙具有抗炎、抗免疫作用，包括致炎因子的釋放，提高細胞和體液免疫功能，抑制T 淋巴細胞受體的生成。香櫞與佛手相配以助柴胡疏肝解郁之功。現代藥理研究發現香櫞富含橙皮苷、維生素C 等揮發油，具有抗炎和促進免疫功能的作用；佛手多糖可促進巨噬細胞的吞噬功能，對多環節免疫功能有明顯促進作用，尤其對抗環磷酰胺所致的免疫功能低下，在臨床上可明顯改善患者的免疫功能。白芍養血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽，以白芍之酸斂，制柴胡之辛散。現代藥理研究表明，白芍總苷可促進白三烯B4生成起到調節免疫和抗炎的作用。當歸補血活血行氣，可以收斂柴胡之疏泄太過，補肝體以助肝用。現代藥理學研究發現，當歸中性油總酸通過增強巨噬細胞的吞噬功能和提高淋巴細胞轉化率以促進細胞免疫[5]。腎為先天之本，稟受于父母，腎精及腎氣的盛衰直接影響機體的發育或衰退情況，決定著人體先天稟賦的強弱，即機體與生俱來的免疫功能。組方中熟地黃為補血生精、滋陰補腎之要藥，有研究[6]表明熟地黃等補腎藥通過下丘腦-垂體-靶腺軸調節機體免疫力，促進神經細胞的增殖修復，并具有抗氧化、抗纖維化等作用[7]。佐白術補益后天以達到補腎健脾、先后天同補以充養腎氣，增強機體免疫力。

2.2 中藥復方療效機制研究 本團隊前期動物實驗結果顯示軟堅消癭湯具有顯著減輕甲狀腺組織淋巴細胞浸潤進而減輕甲狀腺組織病理損傷的作用，同時有效降低甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平和血清炎癥因子（白介素1、白介素4、白介素6 及TNF-α）的表達[8-9]；具有促進Bcl-2 表達，下調凋亡蛋白Fas、Fas-L 表達的作用[6,10-11]。為進一步深入探討疏肝健脾兼補腎中藥復方抗炎和抗凋亡的療效機制，我們基于大鼠橋本病肝郁脾虛病癥結合模型，提出肝郁脾虛是導致甲狀腺組織淋巴細胞浸潤及細胞凋亡的重要病理基礎的假說，并從與Treg/Th 17 平衡失調引起炎癥反應及影響凋亡的TLRs/MyD 88/NF-κB 信號通路中關鍵蛋白Foxp3、RORγt 的表達，探討疏肝健脾兼補腎中藥復方的抗炎及抗凋亡機制[12-13]。

3 疏肝健脾兼補腎法治療橋本病療效分析

盡管橋本病肝郁脾虛兼腎虛病癥的原始病因及臨床表現各異，癥狀也多虛實夾雜，但陰陽和正邪是其病理改變的兩個重要環節。本課題組疏肝健脾兼補腎中藥復方的組方原則與橋本病的病機特點及病理改變相吻合，故調和陰陽、祛邪扶正應當成為橋本病肝郁脾虛兼腎虛的基本治療原則。

3.1 調和陰陽，執簡馭繁，保持免疫平衡 現代醫學平衡理論認為人體或動物體內存在許多對偶關系，這正與陰陽理論有相似之處。本課題組前期研究發現，在肝郁脾虛兼腎虛橋本病模型大鼠中，大鼠甲狀腺組織中調節Th 17 的特異性轉錄因子RORrt 表達水平明顯升高，作為Treg 標記物的Foxp 3 蛋白表達明顯降低。伴隨著Treg/Th 17 的失衡，T 細胞的分化逐漸失衡，誘發橋本病的發生。Treg和Th 17之間存在著相互依存、相互制約和相互轉化的對立統一關系[14-15]。只有各層次的對偶處于相對的動態平衡才能維持機體的健康狀態。若Treg/Th 17 失衡，機體便會發生病理變化引起疾病，甚至危及生命。這種對偶平衡理論與祖國醫學的陰陽學說從不同角度闡述人體生命活動的本質，都強調了機體各層次間相互依存、相互制約，進而達到陰平陽秘的論點相一致。Treg 細胞能夠抑制炎癥因子的產生，故可以歸屬于中醫“陰”的范疇；Th 17 細胞能夠促進炎癥因子的產生，故歸屬于中醫“陽”的范疇。

本團隊前期實驗研究證明疏肝健脾兼補腎的軟堅消癭湯可降低Th 17，升高Treg，起到調節Treg/Th 17平衡作用，這與中醫“調和陰陽，以平為期”的理論相吻合，使機體陰平陽秘，氣血調暢，臟腑經絡功能協調，營衛之氣亦各行其道，免疫功能隨之調和。

3.2 扶正祛邪，有的放矢，調節免疫功能紊亂 邪毒是一種引發和加重橋本病的重要因素。外感六淫之邪、地理因素、飲食失宜、情志失調等因素導致氣機郁滯，津液不得正常輸布，凝聚成痰，氣滯痰凝，久之引起血脈瘀阻而發為癭病。現代醫學研究[16]發現，橋本病引起機體炎癥細胞浸潤，炎癥介質和細胞因子、補體活化、代謝產物的潴留以及失治誤治之藥毒均屬于邪毒范疇，亦是誘發和加重橋本病至關重要的病理因素。在由甲狀腺中的固有細胞或炎癥免疫細胞釋放的Toll樣受體作用下，先激活MyD 88 依賴性通路，再激活下游NF-kB 后將信息從胞漿傳至細胞核內，與相應順式作用元件相結合，調控炎癥因子的轉錄，并促進細胞凋亡參與橋本甲狀腺炎的發病[17-18]。故外來之“毒”乃橋本病形成的始動因素。

橋本病發病是由導致機體引起炎癥、免疫反應的一些自身抗體、細胞因子、促凋亡因子等“邪毒”乘虛而入所致。“邪之所湊，其氣必虛”，因此橋本病亞臨床期患者臨床常出現周身乏力、腰膝酸軟等不適癥狀，可見正氣虧虛是橋本病的發病基礎和關鍵。現代研究[19-20]發現，脾虛腎虛時可發生程序性細胞死亡，即細胞凋亡，故健脾補腎可以起到扶助正氣的作用。課題組前期實驗證實軟堅消癭湯干預后肝郁脾虛型橋本病大鼠甲狀腺組織中細胞凋亡數明顯減少，同時伴有TLR 2、TLR 4、MyD 88、NF-κB p 65 等相關凋亡蛋白的表達顯著下調。因此軟堅消癭湯可通過抑制TLRs/ MyD 88/NF-κB 信號通路來減少肝郁脾虛型橋本病大鼠甲狀腺細胞凋亡，并減輕甲狀腺組織濾泡細胞的破壞，其療效機制與中醫祛邪扶正之思想不謀而合。

綜上所述，在長期的臨床實踐中，根據橋本病的病因病機，予患者疏肝解郁兼補腎之法取得了良好的臨床療效，阻斷并減少了甲狀腺功能異常發生的概率，并于后期在動物實驗中驗證了疏肝解郁兼補腎法治療橋本甲狀腺炎的療效機制。軟堅消癭湯對橋本甲狀腺炎亞臨床期的早期干預不僅緩解了患者的許多亞健康癥狀，還從分子生物學角度驗證了其發病機制，規范了橋本病亞臨床期的治療方法。