膳食抗氧化劑攝入對老年人認知功能的影響

張慧，陳瑤鑫，郭琪，王紅

1.上海中醫藥大學研究生院，上海200120；2.上海健康醫學院康復學院，上海201318

衰老是一種伴隨著身體功能和認知功能衰退的生理過程，認知功能下降影響記憶力、注意力、空間學習、執行功能等，最終可能進展為輕度認知功能障礙甚至癡呆，從而加重老齡化社會的負擔，通過營養干預來減少認知障礙的發生對公共衛生十分重要。氧化應激增加是衰老的特征之一，也是認知障礙發生發展的基礎。由于老年人體內抗氧化防御機制減弱，近年來，外源性抗氧化劑的攝入對認知功能的影響越來越受到關注,膳食中含有大量的生物活性化合物具有抗氧化功能，它們的攝入可通過維持和恢復氧化，對認知能力下降有保護作用，但是目前關于膳食抗氧化劑的研究較少。該文從衰老過程中的氧化應激和認知障礙發生機制，以及膳食中不同抗氧化劑攝入對認知功能的影響進行以下綜述。

1 衰老過程的氧化應激

在腦老化過程中，神經元和小膠質細胞加快凋亡，線粒體功能紊亂，釋放更多活性氧（ROS）和活性氮（RNS）[1]，代謝為超氧化物和羥基自由基，誘導氧化還原信號級聯的活性增加，從而導致突觸功能受損，進一步增加氧化應激和氧化損傷。在衰老或神經變性模型中[2]，線粒體產生過量的過氧化物與Cu/Zn-SOD（SOD1）過量表達與相關長時程增強（LTP）受損有關，促使N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）介導的突觸傳導下降，影響空間記憶和執行功能。另外，大腦抗氧化系統表達較低，相對于其他組織更易受到氧化損傷，并且隨著年齡增長，神經元葡萄糖轉運蛋白減少，大腦中葡萄糖攝取減少，依賴葡萄糖的無氧氧化提供的能量減少，而且線粒體氧化磷酸化系統（OXPHOS）功能降低[3]，ROS增加，線粒體DNA損傷，從而導致惡性循環。

衰老進程中的氧化還原狀態的改變和免疫系統的失調可導致全身炎癥狀態的升高，這兩種變化過程均通過氧化應激誘導的氧化還原失衡引起炎癥介質的激活。神經炎癥的區域差異可以將細胞從快速可逆的氧化還原信號轉變為氧化損傷，并且促進腦老化和神經退行性疾病的發生或進展中的區域特異性變化[4]。氧化應激在年齡相關的疾病發展中也起著重要作用，比如糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、癡呆等[5]。前瞻性研究發現較低的谷胱甘肽水平與參與者執行功能下降有關，這也反映了氧化應激不僅與認知功能下降有關[6]，并且是出現在炎癥反應作用之前的早期生物標志物。

2 抗氧化劑的防御機制

抗氧化劑是抑制氧化反應的化合物，可以中斷自由基增殖或抑制自由基形成[7]，幫助清除引起過氧反應的物質，淬滅O2ˉ，防止過氧化物產生。有效的抗氧化劑具有干擾自由基連鎖反應能力，并含有酚類或芳香環，這些抗氧化劑可以為氧化過程中形成的自由基提供H，自由基中間體通過芳香環內電子共振離域穩定下來，由此中斷氧化鏈反應[8]，減輕蛋白質、脂質和DNA的氧化損傷。

隨著年齡的增長，機體抗氧化防御機制的重要組成部分—抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等）數量減少，個體對氧化應激的適應性也隨之下降。不過除了人體產生的抗氧化酶外，低分子量抗氧化劑，如谷胱甘肽、礦物質、維生素、類胡蘿卜素、輔因子和多酚類也對細胞和生物體的抗氧化防御機制至關重要。抗氧化劑也是一種神經保護劑，可以阻止突觸障礙和神經凋亡，改善認知功能。

3 抗氧化劑攝入和認知功能

近年來，外源性抗氧化劑攝入作為一種非藥物療法受到廣泛關注，目前外源性抗氧化劑的攝入主要是抗氧化劑補充劑和膳食中抗氧化活性物質的攝入。抗氧化劑補充劑在運動員中應用較多，能預防或減少氧化應激，減少肌肉損傷，改善運動功能。研究發現，均衡攝取抗氧化營養素有助于衰老過程中的整體健康，但是抗氧化劑補充劑對中老年人認知健康的效果有限[9]，與之相反的是有很多研究證明了富含抗氧化劑的膳食模式[10]或攝入富含抗氧化活性的營養素[11]對認知功能有較積極的影響。

3.1 膳食模式

地中海飲食（mediterranean diet,MD）是法國、意大利、希臘和西班牙等地中海國家倡導的對人類健康有益的膳食模式，特點是攝入較多的蔬菜、豆類、新鮮水果、非精制谷物、堅果和橄欖油，適度攝入魚乳制品和紅酒以及少量攝入紅肉。地中海飲食和MIND（mediterranean-DASH diet intervention for neurodegenerative delay,MIND）飲食都是富含抗氧化劑的膳食模式，地中海飲食以植物性食物、橄欖油為主，再加上適度的海鮮、少量肉類。地中海飲食被認為是非常健康的膳食模式，能降低心血管疾病風險，延長預期壽命。眾所周知，地中海飲食可以改善認知功能，降低降低阿爾茨海默病（alzheimer’s disease,AD）患病風險[10]。而MIND飲食則基于地中海和DASH飲食的膳食成分，強調攝入天然性植物性食物，限制動物和高飽和脂肪食物的攝入量，對漿果和綠葉蔬菜的攝入量有特定要求。在長達12年的隨訪中，Diane等[12]發現MIND飲食對不同地區的人群有良好的適用性，堅持MIND飲食可降低輕度認知功能障礙或癡呆風險。

3.2 營養素

3.2.1 多酚 多酚對認知功能的保護作用的潛在機制可能與其抗氧化和抗炎特性有關。多酚[13]通過抑制活性氧的產生，脂質過氧化，細胞凋亡，蛋白質氧化，金屬螯合和細胞信號傳導的損傷來減少氧化反應引起的神經元損傷和死亡。膳食多酚主要來自于植物性食物，包括蔬菜、水果、谷物、咖啡、茶、橄欖油和堅果，目前研究較廣泛的與認知功能相關的多酚是黃酮類化合物、白藜蘆醇、姜黃素等。Cinta等[14]在地中海飲食的基礎上將基線認知正常的老年人隨機分為3組：地中海飲食加橄欖油組、地中海飲食加堅果組以及對照組，經過5年的隨訪發現，對照組各方面認知功能均有顯著下降，但加橄欖油組的參與者注意力、執行功能和整體認知較對照組好，加堅果組的參與者記憶功能較對照組更佳，同時3組均無癡呆病例。動物實驗證明在阿爾茨海默病模型小鼠的腦室內注射白藜蘆醇，可逆轉Aβ蛋白引起的炎癥反應和線粒體功能障礙的變化，對認知障礙和神經退行性變具有保護作用[15]。Jay等[16]對絕經后婦女長期補充低劑量白藜蘆醇，發現參與者的整體認知功能和言語記憶方面有顯著改善，減緩老年女性的認知功能下降速率。關于姜黃素的人體研究較少，其體外研究[17]證明能清除一氧化氮自由基并保護大腦免受脂質過氧化以及清除羥基自由基來防止DNA氧化損傷，有著強大的抗氧化活性，對正常衰老的恒河猴使用姜黃素[18]，能改善其工作記憶。

3.2.2 維生素E和硒 維生素E和硒是膳食中比較常見的抗氧化劑，前者在堅果、食用油中含量豐富，后者則常見于海鮮中。維生素E[19]是由α-、β-、γ-和δ-生育酚和相應的生育三烯酚組成，其中α-生育酚可抑制蛋白激酶C,從而抑制了單核細胞NADPH氧化酶的組裝和自由基產生活性，而硒[20]可以調節Ca2+通道，降低ROS水平，增加GPx和谷胱甘肽（GSH）活性。

MCI患者血漿總抗氧化能力和α-生育酚水平[21]較認知正常老人更低，但血漿硒狀態[22]與認知能力無關。很多研究開始探尋維生素E抗氧化劑與認知功能的關系，但是維生素E和硒補充劑對改善認知似乎沒有益處[23]。不過膳食模式中較高的維生素E攝入量與較好的總體認知、執行功能、即時回憶和語言流暢性有關，每天食用含α-生育酚的食物也能延緩隨年齡增長的認知衰退[11,24-25]。Barbara等[26]給參與者每天食用1粒巴西堅果（富含硒），可改善硒缺乏狀態，6個月后實驗組的語言流暢性和結構測驗得分也明顯提高。但研究人員分析解剖數據發現，大腦皮質硒水平與攝入海鮮的量成正比，但硒水平和阿爾茨海默神經病理學無關，膳食中硒攝入量與認知的關聯性還需要進一步研究[27]。

4 結語

隨著老齡化趨勢的加重，延緩老年人認知功能衰退，預防老年癡呆有至關重要的意義，膳食療法是不可或缺的一種方法。大部分研究都說明了膳食中攝入抗氧化劑對老年認知衰退有較積極影響，不管是富含抗氧化劑的膳食模式（地中海飲食或MIND飲食模式）或者膳食中抗氧化活性物質（多酚、維生素E和硒）的攝入都能延緩老年人認知衰退的速度，對阿爾茨海默癥有著一定的預防作用，而抗氧化劑補充劑（維生素或礦物質補充劑）對認知的影響并不顯著。但是值得注意的是，均衡攝入營養素有助于衰老過程的整體健康，單一營養素的過度攝入對認知功能和健康都是不利的，并且單一抗氧化劑攝入也無法對抗病理生理條件下誘導的氧化應激，甚至可能干擾體內氧化還原平衡。因此，關于膳食中攝入抗氧化性食物的量及與老年人健康老齡化的關系還需要進一步研究。