中醫藥聯合腹腔熱灌注治療結直腸癌的研究進展

王濟國，石衛東

1.深圳市寶安中醫院（集團）腫瘤科，廣東深圳 518133；2.復旦大學附屬腫瘤醫院中西醫結合科，上海 200032

吳川清等[1]研究認為結直腸癌治療術后復發以及 淋巴結轉移的原因在于游離的腫瘤細胞進入淋巴液、血液、腹水當中，手術、化療等方式不能有效根治，加之手術過程中可能引發原發灶的腫瘤細胞脫落，造成轉移，故而在術后采取一種有效干預方式有利于疾病的控制，減少復發率，延長患者的生存期限。腹腔熱灌注是一種將含有化療藥物的灌注液通過精確控溫后，并恒溫充盈腹腔、循環灌注一定時間的過程，該治療方式的目的在于清除游離癌細胞，防治腹膜種植轉移情況的發生[2]。臨床上利用腹腔熱灌注法治療結直腸癌患者可以將腹腔內游離的腫瘤細胞或者微小病灶有效清除，且腹腔化療藥物可以進入門靜脈當中，有利于在肝轉移灶中發揮作用。但是由于手術、放化療毒性反應較大，對機體造成的損害明顯，故而諸多研究中聯合中醫藥對結直腸癌患者進行治療，旨在提高患者的生存質量，延長生存期限。該文就中藥聯合熱灌注療法治療結直腸癌患者的臨床療效展開綜述。

1 腹腔熱灌注化療的發展、作用機制

1.1 腹腔熱灌注化療的發展

腹腔熱灌注療法屬于熱療方式的一種，是通過直接將細胞殺滅的作用以及放射增敏效果促進放化療效果，即采用40.5～43.0℃的溫熱療法，強化各種化療機制，以強化抗癌效果。20世紀80年以來，Apartt首次在實驗犬身上報道了腹腔熱灌注治療術，隨后有諸多研究者不斷的研究、試驗，逐漸應用于人體中，從基本的灌注液逐漸衍變為加熱后直接進行灌注，至恒溫微波爐、水浴箱中加熱后灌入機體內，當前已經發展為高精度持續熱循環進行灌注治療，該項技術通過不斷的發展、突破以及創新，已經越來越成熟[3]。

宋林杰等[4]研究中指出，傳統的單純靜脈化療技術在治療過程中，患者腹腔中的藥物有效濃度比較低，靜脈化療方法由于腹膜屏障的關系，不能夠在腹腔內部形成有效濃度，故而不能將癌細胞全部殺滅，這也是治療效果不佳的主要原因。腹腔熱灌注化療方法是一種集合了化療、熱療、灌洗為一體的區域化療法，因為腹腔內容積較大，足夠容納大量的化療液，可以促使化療藥物與腹腔內腹膜、系膜、腸管、臟器等充分接觸，有效減少腹腔內脫落的腫瘤細胞與殘留的微小癌灶，其長時間浸泡于高濃度的化療藥物當中，治療效果可達靜脈化療藥物的3～10倍，彌補化療藥物不足[5]。

1.2 腹腔熱灌注化療作用機制

腹腔熱灌注作用機制為：①熱效應，惡性腫瘤細胞會在1 h持續43℃溫度下出現不可逆的損害，但不會對正常的組織以及細胞產生損傷；另外腹腔熱灌注作用于機體后可以將給腫瘤組織、細胞供血的血管生成加以抑制，繼而抑制腫瘤組織的生長，破壞了腫瘤細胞的穩定性，將癌細胞溶酶體激活，并誘導其死亡。②循環沖刷以及灌注作用，腹腔熱灌注作用于人體后可以通過沖刷作用過濾腹腔內殘留的微小癌病灶、游離癌細胞，且在循環灌注的過程中，通過產生的剪切力直接導致癌細胞死亡。③腹腔熱灌注熱效應作用可以將熱休克蛋白激活，繼而誘發自身免疫系統產生明顯的抗腫瘤效果，進一步將腫瘤血管的形成阻斷，使得癌細胞膜蛋白變性、干擾蛋白質、DNA和RNA合成，從而導致癌細胞死亡[6]。

2 腹腔熱灌注療法在結直腸癌患者中的應用效果

2.1 腹腔熱灌注提高治療效果

當前外科手術療法仍然是治療結直腸癌的有效手段，且在術后開展化療干預，是預防腫瘤復發、轉移的有效手段。臨床研究顯示，在結腸癌根治術中發生腹膜轉移的患者有10%～25%，有20%～50%患者在結直腸癌根治術后發生腹膜轉移，嚴重威脅著患者的生命健康。狄子楊等[7]在研究中選取對照組與觀察組患者，分別給予靜脈化療、腹腔熱灌注療法，結果顯示：觀察組的疾病控制率87.3%高于對照組67.3%（P＜0.05）。王新濤等[8]在腹腔熱灌注化療治療晚期結直腸癌患者研究中分別給予對照組、研究組患者手術根治術以及手術根治聯合腹腔熱灌注療法，結果顯示，研究組患者的外周免疫水平明顯高于對照組，認為腹腔熱灌注療法可以提高結直腸癌患者術后淋巴細胞水平，促進機體恢復。

2.2 腹腔熱灌注治療結直腸癌合并腹膜轉移

腹膜屬于結直腸癌疾病常見的轉移部位，多數患者就診時已經伴有腹膜轉移，或者是在進行外科根治術后出現腹膜轉移，發生原因在于：①結直腸癌患者因為腫瘤原發病灶將腸壁穿透后，到達漿膜層，并向腹腔內組織或鄰近器官浸潤性生長，容易發生癌細胞脫落，進而引起腹腔種植轉移；②術中沒有嚴格執行無瘤原則，導致癌細胞散落在腹腔內，不利于遠期恢復；③由于病灶微小，無法肉眼識別，造成清除不徹底而引發轉移。當前腫瘤細胞減滅技術聯合腹腔熱灌注療法的應用已經取得了較滿意的效果，其能夠明顯延長患者的生存期限。劉帛巖等[9]在結直腸癌、結腸癌患者腹膜轉移患者中應用了細胞減滅術聯合腹腔熱灌注療法，結果顯示，結腸癌患者的生存率優于直腸癌患者，其認為兩種方法聯合治療兩種疾病的近期效果無差異，但是遠期效果存在差異性。

3 腹腔熱灌注療法藥物選擇、應用時機

3.1 藥物選擇

通過臨床實踐研究認為，理想的化療藥物應當具備可以殺滅腫瘤細胞、提高腹腔中濃度、降低腹腔通透性，且對腹膜的刺激小。臨床上常用的藥物有奧沙利鉑、伊立替康、雷替曲塞等，近些年來出現的新型的化療藥物例如貝伐單抗、奧沙利鉑、卡培他濱等藥物，其中貝伐單抗作用的靶點為VEGFR，其與內源性血管內皮生長因子有一定的競爭關系，從而可以有效發揮抗腫瘤的效用；且如貝伐單抗聯合奧沙利鉑、卡培他濱等藥物治療可以顯著提高結直腸癌腫瘤的疾病緩解率，強化奧沙利鉑、卡培他濱等藥物的化療效果，有利于患者生存質量的提高[10-11]。王霞等[12]研究中分別給予A、B兩組貝伐單體+腹腔熱灌注、常規腹腔內注射化療藥物，結果顯示，A組的疾病緩解率、控制率、患者生活質量明顯高于B組（P＜0.05）。

3.2 治療時機

臨床研究結果顯示，多數結直腸癌患者在就診時已經進展為晚期，且通常合并有腹膜轉移（發生率高達28%），故而在接受根治術治療后進行熱灌注療法可以將殘留于人體的微小病灶、轉移細胞等殺滅；再者術中已經將腹腔粘連徹底松解，若術后給予化療藥物干預，有利于藥物的均勻分布，可最大程度地將病灶清除，因此在結直腸癌根治術后接受熱灌注療法是最佳的治療時機。

4 結直腸癌傳統中醫認識

4.1 中醫認知結直腸癌

從中醫角度而言，根據腸癌的發病特點以及臨床癥狀，認為該疾病歸屬于“腸積”“腸覃”“腸癖”“滯下”等范疇，且治療該疾病的關鍵在于辨證論治，由于對早期結直腸癌的病理機制、病因等沒有統一定論，因此臨床對中醫分型論治有一定爭議，沒有統一的治療方案[13]。《靈樞·水脹》中言道：腸覃這何如？岐伯曰“寒氣客于腸外，與衛其相搏…肉乃生，久者離歲，按之則堅……”，其中對結直腸癌患者腹內有結塊進行了描述。有研究認為，結直腸癌的發生與七情內傷、飲食不節、過度勞累、正氣虧虛等有關，且引申出“五臟六腑均能化生毒說”[14-15]。王玉等[16]研究中化療方法雖然在結直腸癌術后發揮著較好的效用，但是其引發的骨髓移植、免疫功能降低、肝腎功能損害等不良反應對患者的損傷性較大，而中醫藥在調節機體免疫力、減輕化療不良反應、強化療效方面的作用也越來越明顯。

4.2 中醫藥對結直腸癌的治療效果

隨著現代藥理學的逐漸深入研究，當歸補血湯、血府逐瘀湯、補陽還五湯等均能夠有效促進血管新生，且抗腫瘤血管新生，也能夠調節機體環境，增加機體免疫力，促進機體自身修復。臨床研究顯示，針對晚期結直腸癌患者，我國自主研發了斑蟄膠囊、欖香烯乳，結合標準的化療方案后，效果明顯優于單純化療藥物。謝勝軍等[17]研究中給予了晚期結直腸癌患者健脾理氣、祛濕化瘀藥物，有效改善了患者的生存質量；其認為結直腸癌屬于“積聚”“腸僻”等范疇，發生的原因多與脾腎不足、情志失調等引發外邪侵入機體后，導致氣血博結情況發生，積聚于腸道中則導致疾病，故而給予其驅邪扶正、活血化瘀、健脾理氣藥物，可以輔助抑制腫瘤病灶的生長，緩解臨床癥狀，促進生活質量的改善。白克運[18]在十全大補湯治療結直腸癌的研究中提出，引發結直腸癌疾病的原因與不良飲食、生活習慣、情緒狀態等有關，加之外邪氣侵擾，導致陰陽失衡、臟腑經絡功能失調，產生血瘀、痰凝、氣滯、熱毒等病理狀態，故而引起疾病；十全大補湯中以四君子湯聯合四物湯具有補血益氣、補氣固表、調暢氣機、改善患者胃腸功能、強化免疫力，糾正營養不良，有利于提高生存質量。

5 中醫藥與熱灌注療法治療結直腸癌

熱灌注化療藥物的治療效果上述已經較好的論證，術后利用該療法可以有效降低腫瘤復發率以及轉移率，但是藥物本身對機體的刺激較大，不利于患者生存質量的提高。中醫認為骨髓抑制屬于“虛勞”，通常需要使用補益藥進行治療，其活性成分可以刺激骨髓造血祖細胞、干細胞等增殖、上調外周血管的含量，繼而有利于降低骨髓抑制的程度。孟慶杰等[19]在研究中選取了對照組、觀察組患者，分別給予術后熱灌注療法、熱灌注療法聯合消瘤湯干預，結果顯示觀察組患者術后3年的復發率、轉移率明顯低于對照組（P＜0.05），并且能夠下調血清血管內皮生長因子表達，促進生存率的提高，改善患者生命質量。熱化療可以減少血清血管內皮生長因子（該因子在腫瘤組織中生長，臨床上認為需要重視腫瘤細胞浸潤、轉移、侵襲等病理過程）對血管細胞的刺激，繼而抑制血管的過度增生。利用半枝蓮、山慈菇等藥物，可以明顯挺高機體免疫功能，將腫瘤細胞的增長進行抑制；利用黃芪、黨參等藥物，可以促進骨髓細胞蛋白質以及DNA的合成，減少拮抗白細胞等毒副作用[20-21]。黃思澔等[22]對腹腔熱灌注化療治療進展期結腸癌患者的臨床效果進行影響因素分析，其認為，腹膜種植轉移是干擾直腸癌療效的主要原因，因此如何預防以及治療結直腸癌腹膜種植轉移，是提高接直腸癌患者的長期存活率的主要課題。朱艷華等[23]在研究中提出，在結腸癌患者術后給予熱灌注結合益氣健脾湯進行治療，該方劑具有理氣、補血、扶正祛邪的效用，兩者聯合應用有利于抑制炎性因子的發展，且可以降低血清中胸苷激酶、環氧化酶、熱熔型細胞間粘附分子水平，可以較好地控制疾病發展；另外熱灌注熱療聯合益氣健脾湯利用了物理能量加熱效應，有效清除腫瘤病灶，通過中藥作用可以提高腫瘤患者的免疫功能，降低化療藥物的毒副反應，提高患者的生存效率。

中藥聯合腹腔熱灌注技術是通過將含有化療藥物的灌注液灌注于腹腔內，并將其充盈腹腔的所有間隙，精準恒溫，維持一定的時間后，可以在惡性腫瘤根治性切除的基礎上，將脫落的癌細胞以及微小癌結節清除，繼而達到細胞水平上的根治效果。

結直腸癌疾病病情危重且發病機制復雜，需要進行多元化的綜合治療，當前腫瘤相關理論發展迅速，但是多學科之間的結合仍不完善，尚需深入研究探索，故而在未來應當將中醫藥與西醫各色特色療法進行結合治療，目的在于提高治療效果，減少毒副作用，延長生存期，進而改善患者的生存質量。

6 小結

腹膜轉移在結直腸癌術后的發生率較高，使用腹腔熱灌注療法，可以明顯消滅腫瘤負荷，殺滅殘余病灶，加之中藥療法可以提高機體的免疫力，降低化療藥物引發的毒副作用，提高患者的生存質量。但是當前結合中醫藥聯合西醫治療的研究較少，還需要繼續將兩種治療方案進行不同結合，尋找出最為有效的治療方案，減輕患者痛苦。