來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征的臨床療效

王慧玲

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)在育齡期婦女中的發(fā)病率為5.6%［1-3］,是婦科常見的內(nèi)分泌代謝性疾病,患者如果得不到及時有效的治療,最終會造成患者生殖功能障礙?？肆_米芬(clomiphene citrate,CC)影響PCOS 患者的子宮內(nèi)膜生長和宮頸黏液產(chǎn)生,克羅米芬具有弱雌激素和抗雌激素的雙重作用,是公認(rèn)的一線促排卵藥物,不利于受精和胚胎著床,可以提高排卵率,造成所謂的“高排低孕”問題［4-6］。來曲唑(letrozole,LE)作為第3 代芳香化酶抑制劑,通過增加促性腺激素的分泌而促進(jìn)卵泡的發(fā)育,可阻斷98%以上的芳香化酶活性,成為促排卵治療中另一種可供選擇的藥物［7］。2016 年6 月～2018 年11 月本院收治的80 例PCOS 患者,服用來曲唑聯(lián)合克羅米芬進(jìn)行治療,療效顯著,總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年6 月～2018 年11 月本院收治的160 例PCOS 患者,隨機(jī)分為實驗組和對照組,每組80 例。其中實驗組患者年齡22～41 歲,平均年齡(28.85±4.06)歲,患者病程1～11 年,平均病程(6.75±2.21)年,患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為24～35 kg/mg2、平均(29.45±3.27)kg/mg2；對照組患者年齡21～41 歲,平均年齡(27.65±4.46)歲,患者病程1～10 年,平均病程(6.35±2.17)年,BMI 為23～35 kg/mg2,平 均BMI 為(28.45±3.15)kg/mg2。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》(中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組頒布)［8］以及荷蘭鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)［9］；②符合WHO 頒布的第五版精液檢查與處理實驗室手冊中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［10］,配偶的精液正常；③無子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉,子宮形態(tài)正常,至少一側(cè)輸卵管通暢,無卵巢囊腫;④有正常性生活>1 年,已婚,未避孕,早卵泡期血清卵泡刺激素<10 U/L。排除標(biāo)準(zhǔn)［11］：①由于垂體或下丘腦性閉經(jīng)、卵巢早衰引起的排卵障礙;②患子宮畸形、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等疾病,既往有卵巢手術(shù)史;③精神疾病患者；④接觸致畸量的藥物、毒物及射線。

1.2 方法 實驗組采用來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療,月經(jīng)后第5 天給予克羅米芬(上海衡山藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H31021107) 和來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H19991001)治療,克羅米芬服用,1 次/d,50 mg/次,來曲唑服用,1 次/d,2.5 mg/次,治療5 d 為1 個周期。對照組患者單獨服用克羅米芬治療,月經(jīng)后的第5 天服用,1 次/d,50 mg/次,治療5 d 為1 個周期。月經(jīng)后第10 天檢測卵泡直徑大小、子宮內(nèi)膜厚度,如果患者有尿促黃體生成素出現(xiàn)峰值時,最大卵泡直徑>16 mm,6000～10000 U 的HCG 肌內(nèi)注射,誘發(fā)患者排卵,排卵后30 d 時,檢查原始心管搏動和孕囊。如果多于4 個直徑>14 mm 的卵泡,不給予HCG注射,避免卵巢過度刺激綜合征。注射HCG 48 h 后,無成熟卵泡,再次注射HCG,仍無成熟的卵泡,則患者為黃素化未破裂卵泡綜合征。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者成熟卵泡發(fā)育率、單個卵泡發(fā)育率、排卵率、妊娠率、HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度以及并發(fā)癥發(fā)生情況。排卵率=排卵數(shù)目/周期成熟卵泡數(shù)目×100%,成熟卵泡發(fā)育率=成熟卵泡數(shù)目/周期卵泡總數(shù)×100%。并發(fā)癥包括卵巢囊腫、多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征、黃素化未破裂卵泡綜合征等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者成熟卵泡發(fā)育率、單個卵泡發(fā)育率、排卵率、妊娠率、HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度比較 實驗組患者成熟卵泡發(fā)育率為87.8%(108/123),單個卵泡發(fā)育率為95.2%(80/84),排卵率為73.2%(60/82),妊娠率為52.5%(42/80),HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度為(9.41±1.78)mm；對照組患者成熟卵泡發(fā)育率為56.0%(51/91),單個卵泡發(fā)育率為58.7%(37/63),排卵率為43.9%(25/57),妊娠率為8.8%(7/80),HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度為(6.23±1.29)mm。實驗組成熟卵泡發(fā)育率、單個卵泡發(fā)育率、排卵率、妊娠率均高于對照組,HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度大于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 實驗組發(fā)生卵巢囊腫1 例、多胎妊娠16 例、黃素化未破裂卵泡綜合征13 例；對照組發(fā)生卵巢囊腫4 例、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生2 例、多胎妊娠7 例、黃素化未破裂卵泡綜合征31 例。實驗組并發(fā)癥發(fā)生率37.5%低于對照組的55.0%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

PCOS 對8%～12%育齡期婦女生育造成影響,其流產(chǎn)發(fā)生率是正常婦女的3 倍。PCOS 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,幾乎影響女性一生的生殖生理狀態(tài),涉及卵巢、垂體、腎上腺、脂肪細(xì)胞及胰腺內(nèi)分泌等多系統(tǒng)、多臟器,且導(dǎo)致2 型糖尿病、動脈粥樣硬化以及心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)的各種心臟代謝危險因素有關(guān),如肥胖、高胰島素血癥、糖尿病、血脂異常等。生育障礙中由于排卵功能障礙導(dǎo)致不孕的患者約占40%［12］。PCOS 病因復(fù)雜,基本特征包括高雄激素表現(xiàn)或透明質(zhì)酸(HA)、排卵功能異常、卵巢多囊樣改變(PCO)等,是以高雄激素、持續(xù)性無排卵、胰島素抵抗為特征的內(nèi)分泌紊亂癥候群［13-15］。PCOS 主要的治療方法包括：降低雄激素水平：研究發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯聯(lián)合口服避孕藥對于PCOS 患者抑制治療多毛癥的療效高于單獨使用其中任何一種藥物。用螺內(nèi)酯聯(lián)合口服避孕藥組合成功治療多毛癥需要至少6 個月的治療。生活方式干預(yù)：進(jìn)行生活方式的調(diào)整,減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀,改善胰島素抵抗。生活方式干預(yù)結(jié)合藥物治療有助于調(diào)節(jié)PCOS 患者生殖內(nèi)分泌及脂代謝水平,縮小卵巢體積,促進(jìn)排卵。促排卵：Mejia等［16］將70 例根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷為不孕癥和PCOS的18～40 歲婦女,隨機(jī)分為兩組：35 例單用來曲唑,35 例用來曲唑聯(lián)合克羅米酚。結(jié)果來曲唑聯(lián)合克羅米酚組,在統(tǒng)計學(xué)上有更高的排卵率。改善胰島素抵抗：Mitwally 等［17］將符合鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)的PCOS 患者登記并隨機(jī)接受達(dá)英-35 或二甲雙胍治療,療程6 個月,治療后發(fā)現(xiàn)口服二甲雙胍導(dǎo)致BMI、腰圍和胰島素抵抗作用顯著,口服達(dá)英-35 對血清黃體生成素(LH)和雄激素的降低作用顯著。

CC 具有抗雌激素作用,一直被作為促排卵治療的經(jīng)典藥物,CC 的促排卵率為70%～80%,而受孕率僅約30%［18］,早期流產(chǎn)率、卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率升高［19］。CC 通過與內(nèi)源性雌激素競爭下丘腦部位的雌激素受體,促進(jìn)卵泡刺激素及尿黃體生成素分泌增加,阻斷雌激素對下丘腦的負(fù)反饋抑制,促進(jìn)卵泡發(fā)育。CC 對中樞神經(jīng)的反饋作用,導(dǎo)致治療后未破裂卵泡黃素化綜合征發(fā)生率升高。導(dǎo)致宮頸黏液分泌量降低,性狀黏稠,具有拮抗宮頸以及子宮內(nèi)膜上雌激素受體作用,精子穿行受阻,臨床妊娠率較低,子宮內(nèi)膜組織的容受性降低而影響受精卵著床。

LE 作為第三代芳香化酶抑制劑用于促排卵治療,在不孕癥患者的促排卵治療中發(fā)揮重要的作用,不通過與雌激素受體結(jié)合,對子宮內(nèi)膜及宮頸黏液的影響較小,LE 減少雌激素合成,增加內(nèi)源性促性腺激素的分泌,解除雌激素對促性腺激素釋放的負(fù)反饋作用,從而有效刺激卵泡發(fā)育,有利于精子穿透和受精卵著床。提高卵巢內(nèi)的雄激素水平,在外周通過阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化,增加卵泡刺激素受體表達(dá),促進(jìn)卵泡發(fā)育［20］。由于PCOS 患者不孕癥患者臨床促排卵時,導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率提高,容易誘發(fā)多個卵泡生長發(fā)育,促進(jìn)單個卵泡生長發(fā)育及優(yōu)勢化選擇十分重要［21］。