4 例磷酸鹽尿性間葉性腫瘤的臨床病理分析

張偉華 劉水

磷酸鹽尿性間葉性腫瘤(phosphaturic mesenchymal tumor,PMT)是一種罕見的良性間葉性腫瘤,可誘發骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia,TIO),也稱骨軟化癥相關性間葉性腫瘤(os-teomalacia-associated mesenchymal tumor,OMT),可引起副瘤綜合征-腫瘤源性骨軟化癥(oncogenic or oncogenous osteomalacia,OO)。OO 在臨床上表現為骨痛、骨折、磷酸鹽自尿中丟失、低磷酸鹽血癥和血清骨化三醇水平降低,口服補活性維生素D3效果不佳。

1 臨床資料

1.1 病例資料

1.1.1 病例1 患者女性,38 歲(2014 年)。該患者2009 年11 月于北京協和醫院診斷為腫瘤相關性低血磷性骨軟化癥,右小腿磷酸鹽尿性間葉性腫瘤,行右小腿截肢術；2014 年發現右下肢上段皮下、中段肌間隙內及右小腿近膝關節發現腫物。實驗室多次檢查血磷 0.32～0.43 mmol/L,高尿磷。每次術后血磷均恢復至正常水平；復發后均血磷降低,尿磷升高。巨檢：不整形灰白色碎組織,切面質地中等,組織全部取材。鏡檢：可見幼稚的腫瘤細胞彌漫分布,部分細胞呈梭形,局部見多核巨細胞及多量骨樣組織,無明顯核分裂。免疫組化：CK(-)Vimentin(+)CD68(散在+)S100(灶狀+)CD34(血管+)Ki67(50%+)beta-Catenin(-)Bcl-2(+)P53(+)P63(+)(見圖1～4)。病理診斷：結合病史,符合惡性磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。

圖1 瘤細胞呈梭形,腫瘤間質見片狀鈣化灶

1.1.2 病例2 患者男性,46 歲(2015 年)。該患者1987 年于北京協和醫院診斷為”低磷性抗維生素D骨軟化癥,肋骨病理性骨折”；2015 年2 月于中國醫科大學附屬第一醫院行左膝關節CT 提示左側股骨遠端軟組織腫塊,病灶穿刺結果為磷酸鹽尿性間葉性腫瘤,4 月于北京協和醫院行左股骨遠端腫瘤切除,病理結果為磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。實驗室多次檢查血磷0.47～0.77 mmol/L,高尿磷。巨檢：穿刺組織2 條,1 cm長,全取。鏡檢：細胞呈梭形、短梭形,其間散布毛細血管,內含少量含鐵血黃素顆粒。免疫組化：CK(-)Vimentin(+)CD68(弱+)S100(-)CD34(血管+)Ki67(<1%+)Bcl-2(+)P63(-)CD99(-)SMA(-)。病理診斷：血管外皮細胞瘤樣病變,結合臨床表現符合磷酸鹽尿性間葉性腫瘤(又稱軟骨病相關性間葉性腫瘤)。

1.1.3 病例3 患者男性,47 歲(2017 年)。該患者2017 年12 月于北京協和醫院生長抑素受體顯像檢查發現左大腿股骨遠端內后側一腫物,并診斷為成人腫瘤相關低磷性骨軟化癥(TTO)；于當月在中國醫科大學附屬一院手術切除腫物,術后回報磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。實驗室檢查血磷0.41 mmol/L。巨檢：灰白色碎組織,切面質地中等,全部取材。術中考慮為彌漫型巨細胞腫瘤。鏡檢：多核巨細胞彌漫分布,間有呈梭形的瘤細胞,血管分支呈鹿角狀。免疫組化：CK(-)Vimentin(+)CD68(+)S100(-)CD34(血管+)Ki67(30%+)Bcl-2(+)P63(-)CD99(-)。病理診斷：巨細胞性腫瘤,結合臨床表現符合磷酸鹽尿性間葉性腫瘤(又稱軟骨病相關性間葉性腫瘤)。

1.1.4 病例4 患者女性,52 歲(2018 年)。該患者2018 年3 月來中國醫科大學附屬一院會診,初診醫院為盛京醫院,病史不詳,提供部位為左恥骨,會診結果磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。巨檢：左恥骨腫物切除,會診病例無大體描述。鏡檢：瘤細胞呈梭形彌漫分布,其間夾雜多核巨細胞及分支血管。免疫組化：CK(-)Vimentin(+)CD10(灶狀+)SATB2(+)P53(-)S-100(-)CD68(+)CD34(+)Ki67(5%+)。病理診斷：(左恥骨)形態符合磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。

圖2 部分瘤細胞呈星芒狀

圖3 瘤組織中的多核巨細胞CD68(+)

圖4 瘤細胞血管呈鹿角狀、裂隙狀

1.2 方法 標本經4%甲醛溶液固定,常規脫水,石蠟包埋,切片4 μm 厚,常規HE 染色,光鏡下進行形態學觀察。免疫組化采用SP 法,DAB 顯色。所選用抗體包括CK、Vimentin、CD68、S100、CD34、Ki67、P53、P63、CD99、SMA、CD10、SATB2、beta-Catenin、Bcl-2 均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

2 討論

磷酸鹽尿性間葉性腫瘤是一種少見的、由于磷酸鹽丟失而導致的副腫瘤綜合征,它是軟骨病的病因。Weidner 和Santa［1］于1987 年報道了17 例,認為以往所報道的引起副瘤綜合征-腫瘤源性骨軟化癥的多種腫瘤均屬于同一個病理學類型,提出了磷酸鹽尿性間葉性腫瘤-混合結締組織亞型(mixed connective tis-sue variant,PMT-MCT)這一更為合適的診斷名稱。PMTMCT 屬罕見病種,在AFIP 超過15 萬的間葉性腫瘤病例中,也僅有9 例,世界上報道不足250 例,國內的報道也十分有限［2,3］。

發病機制：磷酸鹽尿性間葉性腫瘤中的瘤細胞過度表達纖維母細胞生長因子-23(fibro-blast growth factor-23,FGF-23),FGF-23 具有磷酸鹽尿活性,抑制腎小管對磷酸鹽的吸收和25-羥基維生素D3向骨化三醇的轉化［4］,導致大量磷酸鹽自尿中丟失,引起低磷酸鹽血癥和骨軟化癥。

臨床表現：主要表現為骨軟化癥、磷酸鹽尿以及發生于軟組織和骨的腫瘤。骨軟化癥包括全身不明確的骨折、骨痛和肌無力導致的步態障礙等。影像學檢查可顯示骨質疏松,部分患者可發生骨折,臨床上可誤認為是缺鈣引起,但生化檢查常顯示為低磷血癥和尿鱗升高。

大體形態：軟組織PTM 1.7～14 cm,骨PTM 2～4 cm。

組織形態：腫瘤的形態呈多樣性,易被誤診為其他各種類型的間葉性腫瘤。①腫瘤由梭形、卵圓形至星狀細胞組成,細胞核較小,核仁不明顯,核分裂象多<1 個/10 HPF,細胞密度低；②瘤細胞產生煙熏樣基質,鈣化后呈不尋常的絮凝狀、絨毛狀或骯臟樣,可類似原始軟骨樣或骨樣組織；③這些絮凝狀的鈣化激發破骨樣多核巨細胞反應,可伴有含鐵血黃素沉著；④有大量鈣化性基質的腫瘤內,可有類似纖維組織細胞樣反應,即可見席紋狀或成束狀排列的梭形瘤細胞以及編織骨形成；⑤腫瘤內常見微囊變,形成篩孔樣或網狀結構；⑥腫瘤內含有豐富的血管,可為毛細血管、鹿角狀血管或厚壁血管(可有玻璃樣變),部分區域可類似血管外皮瘤/孤立性纖維性腫瘤；⑦腫瘤內可含有脂肪組織。少數病例內瘤細胞密度高,細胞異型性明顯(高核級),核分裂象易見(>5 個/10 HPF),臨床上呈侵襲性,也稱惡性磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。免疫組化：瘤細胞表達FGF-23 和FGFR1,不表達CD34、S-100、desmin 和CK。

超微結構：電鏡下見梭形細胞內含數量不等的細顆粒狀電子致密物,其中部分為結晶樣高電子致密物顆粒。

細胞遺傳學：RT-PCR 顯示FGF23 擴增［5］。新近報道顯示,約42%的病例可檢測出FNI-FGFRI 融合基因,少數病例(6%)顯示FNI-FGFI 融合基因［6］。

鑒別診斷：磷酸鹽尿性間葉性腫瘤病理形態復雜多變,不具有特征性形態,因此易與其他腫瘤混淆,需與某些軟組織腫瘤進行鑒別診斷。①其他腫瘤引起的骨軟化癥：如轉移性癌、骨肉瘤和骨血管瘤,組織學上完全不同于PMT-MCT。②腱鞘巨細胞瘤：手足小關節好發,肘部、髖部等大關節少見,腫物與周圍界限清楚,伴纖維性包膜,不破壞鄰近骨組織,不具有侵襲性；鏡下見滑膜樣圓形單核細胞及多少不等的破骨樣多核巨細胞。磷酸鹽尿性間葉性腫瘤則無包膜,界限不清,常常浸潤破壞周圍組織,偶見破骨樣多核巨細胞但是缺乏滑膜樣圓形單核細胞。③孤立性纖維瘤/血管外皮瘤和鼻竇型血管外皮瘤：腫瘤內無基質,前者的瘤細胞表達CD34,或者的瘤細胞表達SMA。④軟組織和骨巨細胞瘤：主要由單核細胞和破骨樣多核巨細胞組成,可見化生性骨,但無基質。⑤炎性肌纖維母細胞瘤：伴多量漿細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤,ALK 陽性,CD56、NSE 陰性。磷酸鹽尿性間葉性腫瘤則少見炎細胞,且伴有特征性“鹿角樣”分支血管、骨樣組織。⑥間葉性軟骨肉瘤：由原始、幼稚的小圓形細胞和分化相對成熟的軟骨小島混合組成,瘤細胞表達CD99［7］。

治療與預后：磷酸鹽尿性間葉性腫瘤的治療中口服補鱗及大劑量維生素D3長期維持治療療效均不佳。目前認為該病只要確診并完整切除腫瘤,患者病情即可獲得明顯改善。但是,由于該腫瘤局部侵襲性的生長方式與周圍界限不清,且存在衛星結節的可能,因此,對外科手術能否完整切除腫瘤提出了挑戰。少數惡性病例可發生復發和轉移,并可導致患者死亡［8-10］。