長鏈非編碼RNA調控自噬在心力衰竭中的研究概述

黃金琳,趙勝玲,黃 琛,莫霄云

(1.廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530001;2.錢海凌全國名老中醫藥專家傳承工作室,廣西 南寧 530023;3.廣西中醫藥大學第一附屬醫院,廣西 南寧 530023)

心力衰竭(heart failure,HF)不斷威脅人類的健康,5年死亡率約為50%[1-2]。隨著人們生活條件的改善,人類壽命越來越長,HF的發病率也呈現增長趨勢[3]。HF發病機制的關鍵因素是血管破壞,與細胞自噬水平及其他影響血管再生的發病機制有關,其中長鏈非編碼RNA(lncRNA)是HF研究領域的熱門[4]。細胞自噬是真核細胞的特有生命現象,其在進化過程中高度保守,可以對細胞產物進行降解、循環再利用,以保持機體內環境穩定。lncRNA在疾病的發生、發展及細胞自噬調控中發揮著重要作用。現將lncRNA、細胞自噬、中醫藥與HF的研究進展綜述如下。

1 lncRNA的定義及其作用機制

lncRNA是長度大于200個核苷酸,且不能編碼蛋白的核糖核酸(RNA)[5]。lncRNA被RNA聚合酶Ⅱ轉錄后,具有信使核糖核酸(mRNAs)的結構(長度一般較mRNA短)特征[6],進而發揮生物學功能[7]。目前關于lncRNA的研究眾多,但其功能和特性仍不清楚[8]。由于lncRNA可調控微小核糖核酸(mIRNA),在細胞的分化、增殖、凋亡中可發揮一定作用,與機體的生長、代謝及疾病的發生發展也有相關性。

lncRNA的主要功能有:可先與相應靶點結合,防止細胞質或細胞核發揮作用;lncRNA可以和對應的效應器結合;信號lncRNA可以作為信號分子影響細胞的生長及凋亡;引導lncRNA可通過連接特定蛋白,使RNA到達相應的位置[9]。

lncRNA在心血管疾病、神經退行性疾病及癌癥中的運用較為廣泛,其調節作用是通過定位和跨染色質擴散實現的;與類似的lncRNA蛋白編碼基因對相關,lcnRNA可通過調控靶基因位點對子簇結構的強度影響相應基因[10]。隨著測序技術和生物技術的不斷發展,研究證實lncRNA普遍存在于真核生物中。lncRNA的合成可分為5類,反義鏈合成、雙向合成、基因間合成、有義鏈合成、內含子合成[11]。

在某些生物代謝中lncRNA具有積極作用,能與DNA轉錄后的基因彼此影響[7]。在順式結構下lncRNA可完成對表觀基因的沉默[12]。lncRNA影響部分基因表達是通過直接與染色質結合,或使基因表達沉默。lncRNA還可通過多種方式促進多種蛋白質共同作用,使周圍基因的沉默[13]。lncRNA與RNA結合蛋白相互作用,最終可調控基因表達[14]。此外,lncRNA也可在機體免疫及細胞生長的全部生命活動中發揮作用,如果lncRNA調節作用受阻,很可能會影響機體功能,甚至危害生命[15]。

2 lncRNA與mIRNA的關系

lncRNA參與mIRNA的調控過程,也可能通過mIRNA參與疾病發生、發展的全過程。主要表現在3個方面:①mIRNA能針對性降低lncRNA在細胞中的含量,使lncRNA穩定也隨之降低。DONG等[16]發現,HOXD簇反義RNA1(HOXD-AS1)可與PI3KR3競爭性結合mIR-186-5p,促進卵巢癌細胞上皮-間質轉化。②lnRNA可作為mIRNA的誘餌,提高目標mRNA的翻譯。在編碼RNA過程中,通過使用mIRNA反應元件,可抑制mIRNA與mRNA之間的作用。邱小玲[17]通過骨誘導培養基誘導培養人骨髓間充質干細胞(hBMSCs),證明LINC00707可通過競爭性逆轉mIR-370-3p對 WNT2B起到抑制作用,最終促進hBMSCs的成骨分化。③mIRNA可構成lncRNA的一部分,KENIRY等[18]研究表明,lncRNA-H 19可以產生mIR-675。

3 mIRNA與自噬功能的關系

自噬功能是真核細胞特有的生命現象,可維持細胞內環境的穩定,進而保護正常功能以防止退化[19]。研究表明,mIR-214可以調控PI3K/AKT/mTOR信號通路,促使食管鱗癌細胞凋亡[20]。以上研究結果說明,mIR-214對mTOR具有一定的調控作用。mIRNA具有較高的保守性,可通過轉錄后影響因子與靶基因3′端非翻譯區(3′UTR)相結合以抑制其靶基因翻譯表達。mIRNA可作用于自噬通路中的關鍵蛋白,從而對自噬發生起關鍵性作用。

4 lncRNA與心力衰竭

4.1 通過加快心臟重塑過程,加快心衰進展KUMARSWAMY等[21]通過檢測心肌梗死合并心衰的患者血漿中lncRNAuc022bqs.1(LIPCAR)含量,發現LIPCAR是與心臟重塑有關的標志物。ZHANG等[22]通過檢測慢性心力衰竭患者血漿中LIPCAR的含量,發現其高于單純性冠心病患者,推測LIPCAR可能是通過調控脂質代謝、影響線粒體等途徑參與心力衰竭過程。心臟重構是心力衰竭過程中的特征性表現。綜上所述,LIPCAR可能在慢性心力衰竭中成為一種標志物。

4.2 通過抑制雙特異性蛋白磷酸酶5(DUSP5)基因的表達,加快心力衰竭的進展 lncRNA-H 19在胚胎發育期表達較高,可促進成纖維細胞增殖及心肌纖維化,此外在血管受損及缺氧條件下可第2次上升[23]。ZHANG等[22]研究證實了慢性心力衰竭的冠狀動脈粥樣硬化患者血漿中H 19表達上調。這些都證明lncRNA可能是未來預測心力衰竭的危險指標之一。

4.3 影響相關基因參與心肌肥厚的調控,加快心力衰竭進展 研究發現,心力衰竭時心肌肥大相關因子(lnc RNAAK048451 cardiachypertrophy related factor,CHRF)表達上調[24]。WANG等[25]研究發現,CHRF通過內源性海綿機制作用于mIR-489,由于mIR-489的下游靶基因髓樣分化因子(MyD88)可通過內源性海綿機制調控心肌肥厚過程。心臟肥厚在影響心力衰竭病情變化的機制中較為常見,CHRF不但參與心肌細胞凋亡過程中,還影響心肌細胞增厚。

5 中醫藥、自噬與心力衰竭

心力衰竭歸屬于中醫“水腫”“驚悸”“怔忡”“心水”“喘證”等范疇。現代醫家認為,心力衰竭屬本虛標實之證,本虛為陽虛或氣虛,標實主要為痰濁、水飲及瘀血,主要病位在心,同時還涉及其他四臟。張艷等[26]認為心力衰竭的根本病機為心腎氣虛,且貫穿疾病全過程,主要病理產物為瘀血與水腫,其中瘀血最為關鍵,水腫則為心力衰竭嚴重階段的病理產物。?素問·刺法論?曰:“正氣存內,邪不可干。”這與西醫的免疫機制類似。石冬燕等[27]認為自噬、衛氣、免疫在促進機體穩態的過程作用類似,衛氣可抵御外邪,自噬可維持人體內環境穩態,若正氣存內則引發適度自噬,對細胞起保護作用;反之亦然。相關研究表明,中醫藥對心血管疾病的保護作用與自噬關系密切。唐丹麗等[28]發現痰瘀同治方能抑制心肌再灌注損傷后自噬基因Beclin-1、NF-κBmRNA、Bax蛋白表達,減少心肌細胞凋亡,抑制自噬,具有心肌細胞保護作用。XIAN等[29]研究結果顯示,養心康片可改善心肌梗死后心力衰竭模型心肌細胞的超微結構,并呈一定的劑量相關性,可能是通過干預AK t/AMP K-mTOR信號通路調控心肌細胞自噬實現的。MAO等[30]以血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)預處理足細胞模型,發現經人參皂苷干預后足細胞的自噬體和自噬相關蛋白表達較前減少,表明人參皂苷可干預A n gⅡ發揮細胞自噬的作用。此外,人參皂苷可通過線粒體進行自噬,保護細胞。研究表明,丹參酚酸B可通過抑制自噬在3h內保護饑餓細胞免受損害,同時丹參酚酸還可促進自噬保護急性心肌梗死患者的心臟,從而抑制心肌梗死后HF的發生[31]。

6 小結與展望

生物信息學不斷發展,許多研究者發現非編碼RNA在心血管系統疾病的發展過程中發揮作用,如mIRNAs,lncRNAs等。由于lncRNA種類繁多,結構較為復雜,目前研究者對其了解還不夠充分,但是相信在未來會發現更多種類的lncRNA,進而明確lncRNA在心力衰竭發生發展過程中的作用機制,以期為該病的治療提供更多可能的治療途徑。