基于多模態磁共振成像探析骨關節炎的“痛”與推拿的“通”

郭光昕 姚 斐 徐江涵 周 敘 吳泊逸 謝生吉 王慶中 王廣東

（1.上海中醫藥大學針灸推拿學院，上海 201203；2.上海中醫藥大學中藥研究所，上海 201203；3.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）屬中醫學“痹證”范疇，常累及脊柱與關節，在≥45歲的人群中膝關節OA患病率大于26.23%[1]，在≥65歲的人群中OA患者占50%以上[2]。隨著人口老齡化加劇，OA的發病率和患病率呈增高趨勢，成為影響健康的重大社會問題。OA疼痛發生率高達36.8%~60.7%[3-4]，可為無外界刺激的疼痛感和觸壓痛，由初期的輕、中度間斷性隱痛逐漸演變為中、后期的持續性疼痛或夜間痛，還可伴壓痛和/或關節腫脹[5]，造成巨大經濟負擔和醫療壓力。OA疼痛可從時間上分為急性疼痛和慢性疼痛，由于急性疼痛帶來的負面影響較小，在臨床中常能夠短期內治愈，因此本文主要探討慢性疼痛。目前的鎮痛藥物和手術尚不能完全消除OA患者的慢性疼痛，甚至有部分患者因不能服用非甾體抗炎藥等一線藥物，不能行常規手術治療[2]，長期忍受疼痛。

中醫認為骨關節局部組織的“不通則痛”是導致OA疼痛的主要病機，但這很難解釋局部炎癥和力學位置改善后仍然疼痛的現象。隨著腦成像技術的發展，腦灰質結構成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）、腦白質神經纖維成像（diffusion tensor imaging，DTI）和腦功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等多模態磁共振成像（MRI）技術被運用于疼痛研究，可從神經影像學角度來半定量化疼痛，甚至預測疼痛的轉歸和預后[6]。從腦微觀結構和腦網絡連接方面探討疼痛導致的腦中樞“不通”狀態，可為臨床診療提供新思路。

中醫推拿作為非藥物療法的典型代表，在治療OA的長期實踐中積累了豐富的臨床經驗，鎮痛療效肯定，被指南和共識作為基礎療法推薦[2，7]，但是其“通”的腦調控作用尚不明確?；诙嗄BMRI探析骨關節炎疼痛的“不通”與推拿“通”的作用，可豐富中醫學對OA疼痛導致“不通”的認識及推拿“通”的作用，從新的角度闡釋中醫學的“痛”和“通”，促進中醫推拿學科在鎮痛領域的應用和發展。

1 OA疼痛的大腦“不通”狀態

1.1 大腦是OA疼痛體驗形成的關鍵OA疼痛程度可與膝關節局部的異常病理表現不一致，說明疼痛的發生機制復雜[8]，腦中樞可能發揮了更關鍵的作用，而其大腦病理狀態可用中醫學的“不通則痛”來認識。OA疼痛狀況受炎性程度、持續時間和心理等因素的影響，甚至可引發終身疼痛。OA慢性疼痛?？烧T發不良情緒反應，這種現象也與腦中樞神經系統的“不通”有關，這些改變超出了嚴格的疼痛處理區域，增強了一般感覺區及非痛覺區的活動[9]。

大腦是形成疼痛體驗的最終部位，是神經信號轉換、傳導和調節的關鍵。國際疼痛研究協會給疼痛的最新定義是“與實際或潛在組織損傷相關或類似的令人不快的感覺和情感體驗”[10]，強調疼痛體驗受生物學、心理學及社會學等因素的影響，即使無組織損傷也可因生活經驗而感知到疼痛。慢性疼痛較為復雜，可引發較多不良體驗，誘導出與情緒相關的腦結構和腦功能改變，且情緒可反過來加重疼痛體驗[11]。研究發現，疼痛可使腦中樞發生可塑性變化，這可能是急性疼痛向慢性疼痛轉變的關鍵，如大腦中的腦邊緣區結構和功能的改變與疼痛患者并發抑郁癥狀的關聯性可被MRI檢測到，有利于開發評估和預測疼痛的影像學標記物[6]。通過腦功能MRI可評估OA慢性疼痛患者的功能性“不通”狀態，借助腦結構MRI可檢測OA患者的微觀腦結構特征，為疼痛嚴重程度的評估及常規療法鎮痛效應的預測提供參考。

1.2 OA疼痛及大腦“不通”狀態OA疼痛導致的腦中樞“不通”與丘腦、中腦導水管周圍灰 質（periaqueductal gray，PAG）、前 扣 帶 回（anterior cingulate cortex，ACC）、腦島關系密切，甚至擴展到前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）、基底神經節和杏仁核等參與疼痛體驗編碼的大腦區域[12]。MRI影像學研究表明，膝關節OA慢性疼痛在腦中樞中伴隨著微小的結構或者功能變化[13]。此外，疼痛相關的大腦區域及參與疼痛調節的途徑和方式需要全面關注，如疼痛的傷害刺激傳遞主要通過脊髓-內側丘腦通路和脊髓神經元-PBel和PBdvl側面連接的PBsl-丘腦內側細胞核兩條通路[14]。有研究通過TAC1Cre和LBX1Flpo標記疼痛特異性上行投射神經元，發現神經元消融后可使持續性疼痛刺激誘發的應對反應行為喪失，但反射性防御反應仍存在[15]，為“痛”和“通”的相關性研究提供了新思路。

1.2.1 丘腦與OA“不通”的關系丘腦是上升疼痛調節通路中的關鍵節點，其相關中樞“不通”的異常改變可引發疼痛體驗。由于傷害性信息大多通過脊髓-丘腦投射進入大腦體感皮層[16]，當基于腦MRI影像學的研究發現丘腦的灰質體積在慢性疼痛患者中減少時，可說明慢性疼痛患者的上行疼痛調節通路可能出現異常；當下行疼痛調節系統在慢性疼痛患者中發生改變時，可能是皮層和皮層下區域發揮了“通”的調控作用，使丘腦體積和基線活動或腦區功能反應發生減小或變弱[17]。丘腦灰質體積的減少可能與興奮性毒性和炎性物質介導的丘腦過度利用與損害有關[18]。當膝關節OA患者發生慢性疼痛時，傷害性抑制和促進過程可同時并存，區域性腦灰質萎縮可反映出腦灰質“不通”狀態，部分各向異性可反映腦白質“不通”狀態[19]。

1.2.2 PAG與OA“不通”的關系PAG是下行疼痛調節通路的重要控制中心，接受來自大腦高級中樞的神經信息輸入，是維持“通”狀態的關鍵樞紐，在疼痛的形成和發展中均發揮重要作用，其關鍵特征是具有抑制和促進疼痛的雙重能力。PAG參與的上行傷害性加工可改變到達脊髓背角水平皮層的傷害性輸入量的大小。PAG在慢性疼痛的調控過程中的功能障礙可能與疼痛感覺、疼痛情緒的形成有著密切聯系[20]。下行內源性鎮痛系統還包括延髓吻側腹側（rostral ventral medulla，RVM），與PAG一同在痛覺傳遞、嗎啡和大麻素鎮痛中起著重要調控作用。PAG中的神經元接受來自ACC等大腦高級中樞結構的信息輸入。在慢性疼痛的形成中，fMRI功能成像證實了吻側前扣帶皮質（the rostral anterior cingulate cortex，rACC）代表了安慰劑效應內源性疼痛控制的關鍵皮層區域，rACC和PFC通過下行疼痛調節途徑發揮了抑制疼痛的作用，而PAG就是調控該通路的關鍵中樞[21]。rACC和前額區向PAG發出投射物，并進一步與RVM聯系，直接投射到脊髓，從而調節脊髓介導的傷害感受，通過下行通路的這種調節方式發揮鎮痛作用[22]。PAG和前額葉區域之間的功能連接（functional connectivity，FC）減少與疼痛的發作頻率增加有關，提示下行疼痛抑制系統的發作間期可引發功能障礙，促進了慢性疼痛的發展[23]。在安慰劑鎮痛的研究中，PAG的疼痛調節作用已被深入研究，揭示了心理作用導致的安慰劑效應是由內源性阿片系統通過激活某些腦區（包括rACC和PFC）的μ-阿片受體而達到的[24]。

1.2.3 其他相關腦區與OA“不通”的關系其他相關腦區在慢性疼痛“不通”狀態的發生、維持和緩解中也不同程度地發揮著作用。當腦MRI檢測出PAG與其他疼痛腦區的FC增強時，提示與PAG介導的持續自發疼痛輸入的促進作用有關[25]。另外，在PAGrACC通路中，兩腦區的FC與安慰劑鎮痛下次級軀體感覺皮層（SⅡ）中的血氧水平依賴效應呈現負相關，說明該通路在疼痛調節中至關重要[26]。但是，fMRI研究也發現，在患有實驗性痛覺超敏的纖維肌痛患者中，PAG和PFC以及rACC之間的FC減少[6]。

1.2.4 OA“不通”與其他疼痛的關系OA慢性疼痛具備疼痛共性的“不通”特征，但又有其自身特點。例如，OA慢性疼痛可表現為后扣帶回（posterior cingulate cortex，PCC）的負激活，邊緣葉和腦島的正激活（功能“不通”狀態）[27]，當長期伴有慢性疼痛時可導致腦灰質體積改變（結構“不通”狀態），涉及PFC的改變[28]，印證了膝關節OA慢性疼痛患者的PCC在腦FC激活與抑制情況[27]。PCC是傳導痛覺的重要中樞結構，屬于腦功能活動最強烈的腦區之一[29]，也是神經網絡連接的重要節點[30]，常用靜息態fMRI（resting-state fMRI）來研究患者的腦默認網絡結構?；诙嗄BMRI技術觀察到膝關節OA患者在伴隨慢性疼痛時表現出了PFC的灰質結構、自身功能活動以及默認網絡內側痛覺系統的改變，這種改變可能與慢性疼痛患者的心理體驗及情緒反應有較大關系[13]。

2 推拿治療OA疼痛的“通”作用

中醫推拿治療OA疼痛可回溯到幾千年前?！饵S帝內經太素·卷第十九》云：“痛生筋脈皮膚之間，為痹不仁，故以按摩醪醴。”

2.1 推拿治療OA穴位的“通”作用推拿“通”作用是對中醫理論“通則不痛”的應用概括，對OA患者相應穴位施以推拿手法，可達到緩解疼痛、改善功能障礙、提高生活質量的作用[31]。基于功能MRI成像研究腦內經絡系統“通”的現象，可為推拿鎮痛效應及疼痛腦機制的研究提供理論參考。有學者已初步開展基于腦fMRI“通則不痛”推拿鎮痛中樞效應的研究，受試對象包括健康人疼痛模型和動物疼痛模型，發現推拿可抑制一些疼痛腦區的功能反應，激活情緒腦區的功能活動，揭示推拿在緩解疼痛、改善情緒方面的潛在腦功能調控機制[32]。

2.2 推拿治療OA手法-穴位的“通”作用在推拿手法-穴位的相關研究中，揭示推拿治療OA“通”效應的復雜性和廣泛性。不同推拿手法即使作用于相同的穴位，其“通”作用的強度也可能有差異，相同的推拿手法刺激不同的穴位激活的腦功能區也不相同[32]。與針刺右側太溪穴引發的中樞效應相比，推拿“通”效應除了能激活額頂葉，同時還激活了顳葉、腦島等，范圍較大。有基于腦MRI結構像的研究認為，膝關節OA慢性疼痛同時發生了傷害性抑制和促進，而且存在區域性腦灰質萎縮，同時部分各向異性受損，各向異性分數發生異常變化，在實施關節置換術后患者的腦灰質體積可趨向恢復，白質完整性得到改善[19]，為后續深入研究提供了思路。

2.3 推拿治療OA疼痛對情緒的調節作用推拿“通”作用也表現在對OA患者疼痛情緒的改善方面。推拿鎮痛的“通”效應可能與激活腦中樞的愉悅環路與鎮痛環路有關，通過獎賞中樞降低了致痛性神經遞質水平，升高了抑制疼痛的神經遞質水平而產生舒適、愉悅感，并在扣帶回及相關腦區中出現血氧水平依賴信號的顯著變化[33-34]。既往神經影像學研究發現，慢性疼痛引起的厭惡情緒可能跟映射到邊緣-情感回路有關，可預測安慰劑鎮痛效應，當持續慢性疼痛的神經關聯映射到邊緣-情感回路時，ACC皮層之外的關聯模式可被特征焦慮來解釋，體現了厭惡情緒在臨床疼痛體驗中的重要性[35]。

3 結語

明確OA疼痛患者引起的大腦病理生理學相關的區域變化，可為耐藥性及手術后疼痛的攻克提供可能。在OA疼痛診療過程中，僅關注患者的局部炎癥尚不能完全解決疼痛問題，要對神經病理性成分引起足夠的重視。由于長期炎性傷害刺激和腦中樞調控異常可誘發OA患者的中樞敏化，導致腦結構、腦功能的“不通”現象，因此傳統藥物和手術方案可能有時難以解決中樞敏化導致的慢性疼痛?；谀X多模態MRI技術梳理OA的“痛”與“通”，提示OA疼痛的“不通”狀態與腦皮質和神經纖維的結構或功能變化密切相關，為客觀評估疼痛特征提供可能。

OA患者的大腦“不通”狀態與具體位置可借助腦MRI進行半定量化評估，如擴散張量成像、擴散峰度成像、基于體素的形態計量學技術及功能連接等技術。在針對不同分期的OA疼痛患者中，合理采用多模態MRI有望實現OA鎮痛方案的個體化、精準化，提高藥物及手術的鎮痛效應和安全性，最大限度地避免藥物的副作用和手術創傷，指導OA臨床的綜合診療，具有較大的現實意義和應用前景。

推拿有疏通經絡、行氣活血、理筋整復、滑利關節、調整臟腑和增強抗病能力的作用，中醫特色鮮明，在OA臨床中被廣泛應用。但是，針對OA慢性疼痛問題，如何更加合理、高效地應用推拿療法，在OA早、中、晚期臨床中能否分別制訂科學合理的鎮痛方案尚待攻克。將多模態MRI引入OA鎮痛領域，梳理推拿治療OA慢性疼痛的腦中樞機制，深入揭示推拿的身心雙調作用，可為OA疼痛的治療提供新思路，為提升中醫推拿療效和完善臨床鎮痛體系打下基礎。