血管內降溫技術及其治療熱射病的有效性和安全性研究 進展

高建新，黎檀實

解放軍總醫院第一醫學中心急診科，北京 100853

熱射病(heat stroke，HS)是指由于暴露在高溫環境下，導致體溫調節功能障礙，核心體溫升高(>40 ℃)，以至出現譫妄、抽搐、昏迷等中樞神經系統功能障礙表現，并伴有多器官不同程度損傷的疾病[1-2]。根據熱暴露過程中是否存在勞累因素分為經典型熱射病(classical heat stroke，CHS)和勞力性熱射病(exertional heat stroke，EHS)。如不給予迅速有效的治療，熱射病可造成永久性腦損害，肝、腎衰竭及凝血功能障礙，甚至死亡[3]。熱射病的核心治療方案是快速有效地降溫和器官功能支持。關于熱射病降溫方式的選擇，目前仍缺少大型臨床研究證據支持，且尚無統一標準[4]。血管內降溫技術的特點是降溫迅速可靠，熱交換效率較體表降溫方式高，創傷較體外循環降溫小，在院外心跳驟停、急性心肌梗死和急性腦卒中等患者的治療中應用廣 泛[5-7]。血管內降溫技術是一種安全、有效、可行的降溫技術，近年來被越來越多的研究者應用于熱射病患者的體溫管理。本文對血管內降溫技術的臨床應用及其治療熱射病的有效性和安全性進行 綜述。

1 血管內降溫技術的臨床應用進展

廣義的血管內降溫技術包括血管內灌注降溫，即靜脈快速輸注大量冷卻液體以達到降溫的目的，但會影響對患者的液體管理，且不易準確調節體溫，其臨床應用受到限制。本文探討的血管內降溫技術特指血管內熱交換降溫技術，即采用介入方法將溫度控制導管置入人體的深靜脈，通過體外機使冷卻液在熱交換器和導管之間循環，從而直接對血液進行降溫。

1.1血管內降溫系統 血管內降溫相關產品主要有Celsius控制系統(美國Innercool Therapies公司)、Reprieve系統(美國Radiant Medical公司)及CoolGard系統(美國ZOLL醫療公司)等，3種降溫系統的工作原理相似，都具有持續體溫監測和自動溫度控制功能，主要不同點為降溫導管的設計。Celsius控制系統工作時，主機將約150 ml無菌生理鹽水進行冷卻，泵入導管完成閉環循環，導管遠端裝有一個柔性金屬傳熱元件，可直接與周圍血液進行熱交 換[8]。Reprieve系統工作方式與之類似，主要不同點是降溫導管的遠端為波紋狀軟管，冷卻液在波紋管中循環并與周圍血液進行熱交換[9]。CoolGard系統的降溫導管有多種不同規格，如Quattro、Icy和Cool Line導管遠端設有2～3個同軸的球囊結構，而Solex 7導管遠端為蛇形排列的球囊，系統將冷卻液泵入球囊形成特有的渦流，從而與周圍血液進行熱交換。上述3種降溫系統所使用的導管表面都包被有肝素，以抑制管周血栓的形成。

Celsius控制系統和Reprieve系統所使用的導管需經股靜脈置入，CoolGard系統的Solex 7需經鎖骨下靜脈或頸內靜脈置入，Quattro和Icy需經股靜脈置入，而Cool Line適用于上述3種穿刺途徑。不同產品的理論最大降溫或復溫功率不同，導管相關感染、深靜脈血栓、心律失常、動脈損傷和氣胸等并發癥的發生可能與導管管徑、穿刺部位、置入深度和留置時間等因素相關[10-11]，但目前尚無研究比較上述產品在臨床應用中的有效性和安全性。Celsius控制系統在動物實驗[8]和臨床試驗[12]中被證實可有效降低機體核心體溫，且不良反應很少，但InnerCool的體溫管理業務已被ZOLL公司收購，近年來很少有文獻報道Celsius控制系統的臨床使用情況。Reprieve系統已上市多年且在部分臨床試驗中證實了其降溫的有效性，但關于這一降溫系統的文獻報道十分有限，可能與其尺寸較大，不利于長時間的體溫控制等原因有關[13]。目前CoolGard系統在血管內降溫領域應用最為廣泛[14-19]。

1.2血管內降溫技術在亞低溫治療中的應用 亞低溫治療是一種重要的體溫管理手段，可保護重要臟器，改善中樞神經系統功能，被廣泛用于心跳驟停復蘇后治療、心臟及神經外科手術、顱腦損傷及腦卒中的治療等領域[20]，其作用機制包括降低代謝需求，維持機體能量平衡，減輕氧化應激損傷和再灌注損傷等[21]。誘導體溫下降的方式包括體表降溫、靜脈輸注冰鹽水、藥物降溫及血管內降溫等。

與其他降溫手段相比，血管內降溫技術在亞低溫治療的臨床應用中表現出快速、平穩和便于控制的優點。Hoedemaekers等[22]開展的一項對比重癥監護室常用亞低溫治療方法的研究發現，在冷卻速率方面，血管內降溫[(1.46±0.42) ℃/h]明顯優于傳統降溫方式[(0.31±0.23) ℃/h，如靜脈輸注冰鹽水、冰塊冷敷等]和空氣循環降溫毯[(0.18±0.2) ℃/h]， 且在維持低溫狀態方面更加可靠。De Fazio等[23]的研究發現，與體表降溫方式相比，血管內降溫可更加精確地降低院外心跳驟停患者的體溫。兩項Meta分析結果顯示，與體表降溫方式相比，使用血管內降溫技術對院外心跳驟停患者實施亞低溫治療雖不能降低病死率，但可顯著改善患者的神經系統功能預后[6,24]。

有研究發現，亞低溫治療可改善熱射病患者的全身情況和預后[25-26]，這些研究中誘導亞低溫的方式多為冰毯機等無創降溫方式。從理論上講，通過血管內降溫技術誘導亞低溫狀態也可用于熱射病的治療，且能較傳統方法更快速、穩定地控制體溫，但目前為止國內外均無相關文獻報道，其有效性和安全性有待進一步研究。

1.3血管內降溫技術用于過熱患者的降溫治療 發熱是由于下丘腦體溫調定點上調而引起的調節性體溫升高，通常繼發于感染等全身炎癥反應，物理降溫和退熱劑在多數發熱患者中可有效降溫，一般不需侵入性降溫方式[27]。過熱屬非調節性體溫升高，是由于體溫調節障礙(如下丘腦損傷)、散熱障礙(如中暑)或產熱器官功能異常(如甲亢)等引起的體溫升高，可迅速發展為多器官衰竭(multiple organ failure，MOF)甚至死亡，一旦診斷應積極開始降溫治療。

腦出血、腦外傷和腦卒中等患者如出現過熱，普通降溫方式通常效果有限[28]，而血管內降溫技術可作為有效的體溫管理方式。一項納入蛛網膜下腔出血、腦出血、缺血性腦梗死和腦外傷患者的研究，將血管內降溫技術應用于體溫升高患者的降溫治療，結果顯示，與藥物+物理降溫相比，血管內降溫可更有效地減少患者的體溫曲線下面積[28]。一項納入102例腦血管疾病患者的隨機對照研究發現，血管內降溫較藥物+物理降溫更有效地降低了患者的體溫[29]。

抗精神病藥物致惡性綜合征引起的過熱，因體溫調節中樞的調定點并未發生改變，退熱劑一般無效[30]。降溫治療一般以物理方法為主，但通常效果有限，即使輔以藥物治療，也可能無法降至目標體溫。Diedler等[31]首次使用血管內降溫方式治療1例診斷為抗精神病藥物致惡性綜合征的患者，其體溫迅速得到控制，狀態明顯改善，血清肌酸激酶也有所下降。Mathieu等[32]報道的病例中，血管內降溫也有效降低了抗精神病藥物致惡性綜合征患者的 體溫。

2 血管內降溫技術治療熱射病的有效性

熱射病引起的體溫升高屬于過熱，多項研究證實血管內降溫技術可用于熱射病的降溫。迅速降溫對于熱射病的治療至關重要，可減輕并發癥和改善預后。臨床使用的降溫方法主要包括通過熱傳導、蒸發、對流等方式進行物理降溫，例如通過連續腎替代治療(CRRT)、冰鹽水灌胃或灌腸等侵入性體內降溫，以及藥物降溫等。目前，全身冷水浸浴降溫法被認為是對熱射病患者最為有效的降溫方式[4]，但對于老年患者和合并心臟基礎疾病的患者安全性較差[14]。此外，由于受空間和設備等的限制，冷水浸浴降溫法在醫院急診部門的實施非常困難[19]。CRRT有利于降低熱射病患者的炎性因子水平，減輕器官損害，降低病死率，而且治療期間可控制置換液的溫度及流速，使大量低溫置換液與血液進行交換，從而快速有效地降低患者體溫[33]。但CRRT沒有負反饋的自動溫度調控系統，治療過程中需人工更換不同溫度的置換液，可能會出現體溫過低或者波動過大等情況。2004年Mégarbane等[17]的病例報告首次證實了血管內降溫技術應用于熱射病的有效性：當積極的物理降溫對1例重癥熱射病患者體溫控制欠佳時，研究者為患者經股靜脈放置降溫導管并啟動血管內降溫，在最大冷卻速率(0.7 ℃/h)下3.5h即達到目標體溫，5 d后停止血管內降溫，最終該患者預后良好。Broessner等[18]的病例報告中，1例初始體溫為40.8 ℃的熱射病患者在最初20 h內接受了大劑量的非甾體類抗炎藥及阿片類藥物，并且聯合應用了控溫毯，但患者的核心體溫仍未明顯下降，此時研究者啟動血管內降溫，在最大冷卻速率(0.6 ℃/h)下7 h即達到目標體溫，后續5 d體溫維持在(37.5±0.2) ℃，最終該患者預后良好，未遺留神經功能缺陷，表明在熱射病患者體溫控制困難時，血管內降溫技術可作為有效的替代降溫措施。

為了進一步證實血管內降溫技術應用于熱射病治療的有效性，Yokobori等[14]開展了一項前瞻性多中心研究，納入10個急診醫學中心收治的重癥熱射病患者，最終所有應用血管內降溫技術治療的患者均在最初24 h內達到理想體溫，而傳統降溫組僅有50%達到理想體溫；此外，血管內降溫組在最初24 h內序貫器官衰竭評分(SOFA)明顯下降，而傳統降溫組并未觀察到這一變化。

血管內降溫技術應用于熱射病患者體溫管理的文獻報道目前仍較少，筆者共檢索到5篇病例報 告[15-19]和1篇多中心研究[14]，國內暫無相關文獻。雖然這些研究中使用血管內降溫的病例都得到了有效的體溫控制，但文獻的證據等級比較低，僅有的1篇多中心研究也有明顯的局限性：樣本量較小且未采取隨機化方式分組。因此仍須開展大型臨床研究進一步評估血管內降溫技術應用于熱射病體溫管理的有效性。

3 血管內降溫技術治療熱射病的安全性

血管內降溫技術屬于有創操作，在評估其安全性時，需要首先考慮導管相關出血、感染和靜脈血栓等不良反應。Hamaya等[15]在病例報告中提出應用血管內降溫的熱射病患者無導管相關出血、感染和血栓等并發癥發生，而另外4篇病例報告未提及相關并發癥的發生情況[16-19]。Yokobori等[14]開展的多中心研究中，血管內降溫組患者均未發生深靜脈血栓和肺栓塞，研究者認為這一結果可能與導管留置時間較短(24 h)和熱射病相關凝血功能異常 有關。

部分研究提出血管內降溫導管可能增加靜脈血栓形成的風險[34-35]，但目前并無高質量的研究證實血管內降溫導管比普通中心靜脈導管更容易導致血行感染或血栓形成。而多數重癥熱射病患者治療早期需要留置中心靜脈導管以便于液體復蘇，因此筆者認為導管相關并發癥目前不應作為限制血管降溫技術用于熱射病治療的障礙，但在應用過程中仍應警惕這些并發癥，盡量縮短導管留置時間并采取必要的抗血栓方案。

對于熱射病患者，體溫過高帶來的危害大于過度降溫，但仍應盡量避免過度低體溫的發生[36]。血管內降溫技術具有負反饋的溫度調節功能，可最大程度地降低過度降溫的風險。針對院外心跳驟停患者的研究發現，血管內降溫引起體溫過低的風險低于體表降溫方式[6]。寒戰是機體對抗降溫治療的常見不良反應，可引起呼吸、心率加快，耗氧量增加，血壓和顱內壓升高等，因此應積極主動地預防和處理寒戰[13]。亞低溫相關研究發現，與體表降溫方式相比，血管內降溫不會增加或降低寒戰等的發生風險[6,37]，但可使消除寒戰的過程更為簡單。目前已有研究發現，采用靜滴哌替啶、口服丁螺環酮和皮膚保溫的方法能明顯減輕患者的寒戰反應[5]。血管內降溫技術應用于熱射病的降溫治療時，無需像亞低溫治療一樣將預設溫度降至35 ℃以下，當預設溫度與反饋溫度相差較小時，引起寒戰的風險也更小[22]。關于血管內降溫技術治療熱射病的文獻并未報道寒戰的發生情況，但實際應用中仍需警惕寒戰的發生。

熱射病的病理生理機制非常復雜，在考慮血管內降溫技術的安全性時，同時需考慮潛在的心、肺、肝、腎、腦功能以及凝血功能不全加重的風險。Yokobori等[14]的研究采用常見不良反應事件評價標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)，根據嚴重不良事件發生情況評估血管內降溫技術的安全性，結果發現，實驗組與對照組的不良事件發生率相似(P=0.17)，表明血管內降溫不會增加熱射病患者發生嚴重不良事件的 風險。

4 總結與展望

部分病例報告和小樣本研究初步證實了血管內降溫技術用于熱射病降溫治療的有效性和安全性，但仍須開展大型的隨機對照研究進一步評估其臨床獲益及風險。在熱射病的臨床治療中，應根據患者的病情程度、基礎疾病、經濟條件，以及醫院可提供的醫療設備等多方面綜合考慮，選擇最合適的降溫方式，具備條件時可啟動血管內降溫治療方案，但治療過程中必須警惕導管相關并發癥的發生。