三七提取物在心血管疾病臨床應用中的研究進展

盧淑立，馮妍，高杰，靳相公，王以新，陳可冀

隨著居民生活質量逐漸提升和日漸不良生活習慣的形成，心血管疾病的患病率及死亡率呈現持續上升及年輕化的趨向。目前，心血管疾病是我國死亡率排名第一的疾病類型，其造成的死亡人數已超過所有疾病死亡總人數的40%，高于腫瘤及其他疾病[1]，加重了社會經濟負擔，并已發展為我國比較嚴重的一個公共健康衛生問題，因而現階段心血管疾病的有效治療不容忽視。

傳統中醫藥在改善心血管疾病患者病情、提高心功能、提升生活質量等方面所展現的優點，獲得眾多指南共識認可。三七是五加科植物三七〔Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen〕的干燥根及根莖，在我國應用廣泛、歷史悠久，早在明代《跌損妙方》（異遠真人編著）中即有關于“三七”的記載，《本草綱目》（明·李時珍）中首次詳細記載了三七的形態、氣味，指出其具有“止血、散血、定痛”的功效，具備止血與溶血雙重調節功能，其活性提取物中皂苷類為活血化瘀成分，提取物中又以三七總皂苷（PNS）最為重要，其中人參皂苷（Rg1、Rb1、Rd、Re）及三七皂苷R1含量較高[2-3]，對治療心血管疾病有較為明顯的效果[4]。臨床上有多種以三七提取物PNS為主要成分的制劑，目前應用于心血管疾病治療的藥物包括注射用粉針劑血塞通、血栓通凍干粉、絡泰粉針劑、血栓通注射液、路路通注射液、血塞通片、血塞通膠囊、血塞通顆粒、血塞通滴丸等[5]。現就三七提取物PNS應用于各類心血管疾病的作用機制及臨床應用進行分類歸納總結。

1 冠心病

冠心病是目前我國心血管疾病中發病率及死亡率較高的疾病，包括慢性心肌缺血綜合征（穩定型心絞痛、缺血性心肌病、隱匿性冠心病等）及急性冠脈綜合征〔ACS，不穩定型心絞痛（UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及ST段抬高型心肌梗死（STEMI）〕。

1.1 保護心肌細胞，抑制炎性反應 ACS是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、堵塞冠狀動脈引起心肌缺血為病理基礎的一組臨床綜合征。LIU等[6]將PNS分別作用于缺血H9c2細胞的體外模型及結扎左前降支SD大鼠的體內模型，實驗證明PNS可以通過激活PI3K/Akt信號通路，對缺血誘導的心肌細胞凋亡具有抑制作用。另有研究發現單體三七皂苷R1可以通過抑制機體氧化應激和減少炎性細胞因子的產生，起到抑制炎性反應的作用[7]。祁宏等[8]研究在抗凝、降脂等基本治療基礎上應用血栓通粉劑治療不穩定型心絞痛，有助于穩定冠狀動脈粥樣硬化斑塊，改善心絞痛癥狀及心電圖變化，提升血清一氧化氮（NO）水平，降低超敏C反應蛋白（hs-CRP）及纖維蛋白原（FIB）水平，進而提高臨床療效。

經皮冠狀動脈介入（PCI）是通過手術快速恢復冠狀動脈供血來治療ACS，但ACS患者處于高凝狀態，加之手術會誘發及加重冠狀動脈炎癥、破壞血管內膜，所以術后無復流、修復后再狹窄均有可能發生[9]。豐冠鵬等[10]研究顯示，PCI術血栓抽吸聯合術中冠狀動脈內注射血塞通注射液治療急性STEMI患者，可明顯改善患者冠狀動脈血流，加快PCI術后心臟微循環恢復。此外，羅建華等[11]研究提示老年冠心病患者PCI術后口服曲美他嗪片聯合應用血栓通注射液，可有效降低患者血清C反應蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，療效顯著。以上研究均表明血栓通注射液可提高PCI術血管再通率，及時挽救和減少心肌細胞壞死。

ACS患者在冠狀動脈堵塞后20～30 min內，受此冠狀動脈供血的心肌細胞就開始有一小部分發生變性壞死；1～2 h內就會出現絕大多數心肌細胞凝固性壞死、心肌間質充血和水腫，同時周圍細胞組織會有炎性反應發生及炎性細胞浸潤。PNS可以改善缺氧狀態時心肌細胞壞死，減弱炎性反應，進而發揮縮小梗死面積及保護心肌細胞的作用。上述臨床研究中，無論是將PNS應用在未行PCI術而僅行常規治療的患者，或者是在行PCI術中及術后使用PNS，冠心病患者的臨床表現及相關炎性指標均明顯改善，提示PNS臨床治療的有效性。

1.2 抗血小板聚集，增強阿司匹林抗血小板作用 動脈粥樣硬化不穩定性斑塊發生破裂或者糜爛時造成冠狀動脈內血栓形成，被認為是大部分ACS發病的主要病理基礎，而血小板聚集是病理性血栓的中心環節。一項采用PNS和阿司匹林進行雙盲雙模擬的隨機對照臨床研究證實，PNS能有效降低血小板聚集率和血小板體外黏附；PNS對血小板CD62p、血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的抑制作用均優于阿司匹林[12]。另有相關研究發現，在觀察PNS及阿司匹林作用于急性心肌梗死大鼠模型而引起血小板活性改變及胃黏膜損害情況的實驗中，PNS能夠增強阿司匹林抗血小板作用，降低血小板聚集率，其機制可能與PNS可調控血小板AA通路環氧合酶1（COX-1）和CYP途徑代謝有關，結論中同時表明PNS通過調控胃黏膜前列腺素E2（PGE2）代謝途徑，可以減輕阿司匹林對胃黏膜造成的損害，改善胃腸道癥狀，同時也可增加血清胃動素及胃泌素含量[13]。劉長清[14]研究發現，急性心肌梗死患者PCI術后給予血栓通注射液治療，血小板主要活化標志物（CD62p、PAC-1）及血小板參數（平均血小板體積、大血小板比率）水平明顯下降，表明PNS通過抑制血小板活化、縮小血小板體積及減弱血小板高反應性來發揮抗血小板聚集作用。閻小燕等[15]研究顯示PNS聯合阿司匹林較單用阿司匹林或單用PNS治療老年冠心病有更加顯著的降低血小板聚集功能。

抗血小板治療是治療冠心病的基礎，而阿司匹林是目前冠狀動脈粥樣硬化抗血小板治療最常見的藥物之一。然而，阿司匹林會導致胃腸道損傷并且會產生阿司匹林抵抗，會影響阿司匹林的臨床療效、安全性和患者的服藥依從性。而PNS自身可抑制血小板聚集，當PNS聯合阿司匹林應用時又能增強阿司匹林抗血小板作用，且能保護胃黏膜，因此，將PNS應用于冠心病等血栓性抗血小板治療，可提高作用功效及安全性。

1.3 降血脂，抑制血管內皮細胞凋亡 近年來多數專家將“內皮損傷反應學說”認為是冠心病的發病機制，判斷冠心病的各種主要危險因素最后均會損壞動脈內膜。WANG等[16]研究發現，PNS經蒸餾改善后的N-PNS在改善肥胖小鼠高脂血癥、減重和抑制脂肪生成方面均顯示出良好的活性。N-PNS可抑制分化早期脂肪的形成，這種活性可能通過促進AMPKT172的磷酸化和下調其下游因子（固醇調節元件結合蛋白1c、硬脂酰輔酶A去飽和酶1和脂肪酸合成酶），還涉及腺苷磷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號途徑。此外，DONG等[17]通過藥理學預測和實驗驗證的方法得出以下結論，PNS可通過上調血管內皮生長因子A-mRNA的表達抑制血管內皮細胞早期凋亡，從而降低過氧化氫誘導的人臍靜脈內皮細胞氧化應激作用，證實了PNS直接通過作用于冠心病靶點基因達到治療冠心病的作用。王妮[18]報道ACS患者PCI術后給予血栓通注射液治療，可明顯改善患者總膽固醇（TG）、三酰甘油（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、內皮素（ET）、一氧化氮（NO）及血漿血管性血友病因子（vWF）水平，表明血栓通在控制血脂水平、改善內皮功能方面效果顯著。

高脂血癥會導致血管內皮損壞、脫落，繼而產生血栓并堵塞動脈血管，造成動脈栓塞。冠狀動脈粥樣硬化為冠心病最主要病因，故降脂治療在冠心病的急性期和二級預防治療中占據重要地位。PNS通過降低血脂和血液黏稠度，抑制血管內皮細胞凋亡，從而減少冠狀動脈粥樣硬化，PNS在改善冠心病患者血脂指標方面，臨床效果顯著，且其安全性及適應證皆優于傳統降脂西藥，為冠心病降脂治療提供了更多選擇。

2 高血壓

2017年發表在Lancet上的“中國百萬人群計劃研究項目”結果顯示，我國高血壓患病率為37.2%，然而控制率僅為5.7%[19]。其可誘發各種其他類型心血管疾病及造成心、腦、腎、視網膜等多種靶器官損害，在心血管疾病死亡病因中占重要位置。因此，在推進我國心血管疾病防治進程中，以高血壓防治為依托，是極為有效的。

2.1 舒張血管，降低血壓 在高血壓相關發病機制中，無論是大動脈還是相關小動脈，其結構改變及功能異常均起著不可忽視的作用。多種血管活性物質，如NO、前列環素（PGI2）等均由大小血管壁內部表面的內皮細胞產生、激活和釋放，進而起到調節心血管功能的作用。LOH等[20]發現三七活性提取物PN95（主要為25.9%Rg1和13.6%Rb1）的血管舒張作用是通過一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷（NO-sGC-cGMP）和β2-腎上腺素受體途徑引起的，PN95還可以通過鉀離子及電壓依賴性鈣通道（VOCC）和三磷酸肌醇受體（IP3R）兩種途徑調節動作電位來調節血管張力。此外，YANG等[21]實驗結果證明，PNS可以通過長鏈非編碼RNA AK094457來誘導一氧化氮合酶（iNOS）的表達，增加NO的生成，從而促進內皮依賴性血管舒張，抑制血管收縮，最終實現血壓下降的作用。袁偉[22]研究顯示復方血栓通膠囊治療原發性高血壓病的臨床療效顯著，可有效降低NO、ET水平。治療心血管疾病時控制血壓為重要環節，PNS可通過影響多種血管收縮物質的表達，以及調節血管動作電位、抑制大小動脈結構和功能變化，從而舒張血管，降低血壓，臨床上長期應用，對原發性高血壓病有顯著的降壓效果。

2.2 改善小動脈血流微循環 機體長期受高壓刺激導致全身小動脈壁/腔比值上升、管腔內徑變窄，其結果會出現對應的靶器官缺血，促進動脈硬化形成并進一步發展，最終造成各種并發癥。冷雪等[23]在研究基于異丙腎上腺素誘發急性心肌缺血大鼠心臟表面微循環血流灌注值的影響中發現，人參皂苷Rb1可明顯增強心臟表面血流微循環。陳業等[24]研究結果顯示，針對高血壓性視網膜病變患者給予血栓通膠囊聯合阿司匹林治療，能夠顯著改善患者眼動脈壓、視網膜中央動脈的血流動力學指標，提高臨床療效。李鋼鐵[25]研究發現針對高血壓腎損害患者采取血栓通注射液聯合鹽酸貝那普利治療有更好的臨床療效，可顯著降低患者尿微量清蛋白水平。

高血壓相關并發癥涉及心、腦、腎、視網膜等器官，多種靶器官的可能性損害提示防治高血壓并發癥的重要性。而PNS不僅能通過降低血壓從根本上改善對大小血管的刺激，又可通過改善小動脈血流微循環起到防止并發癥的作用。因此，PNS在高血壓治療中是值得推廣應用的。

3 心力衰竭

心力衰竭被視為多種心血管疾病的終末階段，隨著我國人口老齡化不斷加劇，心力衰竭患病率目前呈現增加趨勢。因其高發病率、高死亡率和高治療費用逐漸成為全球主要的公共衛生問題。PNS主要臨床價值表現在維持心肌細胞結構及功能、改善心肌重塑、保護心肌細胞等方面。

心肌重塑是慢性心力衰竭不斷進展的病理生理學基礎，而心肌重塑指的是機體在神經-體液代償機制中，心肌細胞發生相應的分子生物學改變及基因突變所共同導致的細胞結構變化和細胞功能障礙，表現為心肌數量減少和心肌纖維增多[26]。相關研究將不同劑量的PNS作用于心力衰竭大鼠模型中，實驗結果顯示PNS不僅可以增強心室收縮肌的舒張功能，同時又可以減少血清腦鈉肽、血管緊張素Ⅱ的含量，從而維持心肌細胞結構及功能，能夠有效防止心肌重塑[27]。另外，SHAO等[28]在對心力衰竭模型小鼠的研究中發現，人參皂苷Rb3對OGD/R誘導的活性氧（ROS）產生有保護作用，可以改善ROS誘導的能量代謝障礙，促進了RXRα和SIRT3的表達，從而提高了細胞內三磷酸腺苷（ATP）水平，維持線粒體功能及促進能量代謝，對喪失活性的心肌細胞有很好的保護作用。有研究顯示血栓通針劑聯合西藥常規治療心力衰竭效果顯著，可有效降低左心室射血分數（LVEF）及氨基末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平[29]，LVEF的降低提示左心室結構重塑的改善，而NT-ProBNP的降低可反應心肌細胞的損傷得以修復。

心力衰竭作為一種進展性疾病，其需要進行長期且有效地管理治療。PNS治療心力衰竭的機制可能是通過維持心肌細胞結構及功能、改善心肌重塑、保護心肌細胞的功能來發揮作用。而冠心病、高血壓又均是心力衰竭的病因及誘因，因此在常規抗心力衰竭治療基礎上使用PNS可起到協同作用，既可有效控制心力衰竭癥狀，又可延緩病程進展，逆轉心肌重塑，進而提高患者生活質量。

4 心律失常

心律失常是指心臟沖動的頻率、節律、起源部位、傳導速度或激動次序異常，臨床常表現為心悸癥狀。目前心律失常疾病類型中，心房顫動所占比例較高，而且預計會進一步加速增長。

心房電重構和結構重構是目前心房顫動已知的主要發病機制，而纖維化形式的心房結構重構又是房室顫動產生和發展的重要病理生理基礎，所以抑制心房纖維化、干預心房重構進程可以作為治療心房顫動的切入點[30]。康玲玲等[31]發現三七皂苷R1可能通過抑制心肌炎性相關因子細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、TNF-α表達，下調基質金屬蛋白酶2（MMP-2）表達及上調基質金屬蛋白酶抑制因子-2（TIMP-2）表達，從而抑制心肌纖維化進程，對心房顫動發揮重要防治作用。另有針對ACS大鼠發生室性心律失常評估的研究發現，丹芪軟膠囊（包含丹參、三七）可通過轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad3途徑調節梗死周邊區（IBZ）間質纖維化、連接蛋白43（Cx43）表達和心肌細胞肥大，抑制左心室重構，降低心肌梗死后快速心律失常的易感性，從而顯著降低心律失常的誘發率及評分[32]。多項研究顯示PNS聯合胺碘酮較單用胺碘酮治療陣發性心房顫動可明顯減少復發，有效降低患者P波離散度（Pd）、hs-CRP、左心房內徑（LAD）和心錨重復蛋白（CARP）水平[33-34]。

心律絕對不齊為心房顫動的典型表現，上述臨床研究可證明PNS應用于陣發性心房顫動可有效控制患者異常心律，炎性指標及心房內徑降低可能與PNS抑制心肌炎癥及纖維化的機制有關。目前將PNS應用在心律失常的臨床研究除了心房顫動，尚缺乏對其他疾病類型的研究。各種心律失常發病機制雖不完全相同，但均會引起相應的炎性反應，不知PNS的應用是否有同樣效果，需要開展進一步研究。

5 三七提取物可能的不良反應

隨著三七提取物制劑在臨床中應用范圍越來越廣，關于其不良反應報道逐漸增多，其安全性備受關注。目前認為，三七提取物產生不良反應的原因包括：（1）三七提取物成分復雜，內含有多種皂苷類活性物質、微量元素和多糖；（2）三七提取物藥物種類繁多，不同種類組成比例具有差異性，有效成分物質的提取工藝和制劑工藝存在不同；（3）三七提取物直接含有多種活性物質，當聯合其他藥物時，可因與相同藥理作用成分疊加使用后劑量過大對機體產生直接損害；（4）三七提取物中未知成分及雜質可能在人體內直接引起類過敏反應，或其在聯合其他種類藥物應用時出現拮抗作用；（5）患者自身體質差異及用藥狀態，以及給藥途徑不同。

一般認為，類過敏反應不經IgE介導，其發生可能與致敏物質直接刺激肥大細胞釋放組胺等遞質有關[35]。李黎明等[36]用血塞通注射液直接刺激RBL-2H3細胞，發現其可引起不同程度的細胞脫顆粒釋放組胺和β-氨基已糖苷酶，甲苯胺藍及透射電鏡下亦能觀察到細胞脫顆粒變化，且存在劑量相關性，提示血塞通注射液具有潛在的類過敏反應。

黃愛群[37]通過分析80例患者應用PNS出現不良反應的臨床資料，發現60歲以上的女性患者不良反應發生率高于男性；第1次用藥30 min內出現不良反應的患者多于用藥30 min以上的患者，且反復多次用藥會引起較為嚴重的不良反應；不良反應可累及皮膚（藥物疹）、消化系統（惡心、嘔吐）、呼吸系統（胸悶、咽喉異物感、鼻塞、咳嗽）、神經系統（頭暈、乏力、舌麻痹），嚴重可引起過敏性休克，其中以皮膚黏膜損傷最為多見，其次是消化系統表現。

目前三七提取物制劑多數為中成藥，根據三七提取物可能出現的不良反應，提示在臨床應用中需要合理選擇藥物種類，聯合其他藥物使用時對種類及數量要謹慎選擇。要明確中成藥不是無不良反應、可以隨意服用的，且其用量多少要根據病情而定。臨床應用前需咨詢中醫師或藥師，詳細采集患者病史及藥物過敏史，根據中醫辨證理論掌握使用適應證及藥物用量，囑患者服藥期間嚴格遵守禁忌事項，恰當存放中成藥以及注意藥物有效期限，進而確保患者用藥合理、安全、有效。

6 小結

根據《中國心血管病報告2018》相關數據可知，我國心血管疾病患病總人數已經超過2.9億，其中冠心病患者1 100萬，高血壓患者2.45億，心力衰竭患者450萬[1]；我國心房顫動總患病率達0.77%[38]。以上數據可見我國心血管疾病患病情況不容樂觀。在心血管疾病治療方面，西藥和手術可以起到較佳的臨床療效，但其可產生相對較為嚴重的不良反應和術后并發癥，對臨床治療和患者造成很大困擾。相對而言，中醫治療作為我國傳統醫治方法是安全且穩妥的，并且有很好的發展趨勢。三七提取物目前已被視為治療心血管疾病的常用藥物，而其最重要的提取物PNS雖具備多種途徑、多個靶點及不良反應相對較少等多重優點，但因其作用效果相對溫和，起效時間相對西藥較慢，臨床多不單獨應用，常與西藥配合治療以增加治療效果。

綜上文獻可知，三七為中西醫結合防治心血管疾病的一個重要且有效的經典中藥。冠心病、高血壓、心力衰竭的每個階段發病雖不完全相同，但多有相關性及繼發性，而三七提取物PNS的基礎研究對應了上述疾病中的發病機制，多項臨床研究明確了其臨床療效，且藥物安全性及適用范圍較西藥更有優勢，在冠心病、高血壓、心力衰竭治療中三七提取物PNS的臨床價值值得推薦。三七提取物PNS在治療心律失常方面，目前的臨床研究多集中在心房顫動，雖有一定療效，但具體是在控制心房顫動發作繼而造成不良反應方面，還是僅在心房顫動發作時給予相關特效治療可使患者更加受益方面，均尚未有較高質量的臨床研究證明。三七提取物可能出現的不良反應以藥疹多見，在臨床應用中需多加觀察。

目前醫療環境重視患者軀體、心理及社會三方面的多重感受，減少藥物種類及服藥次數不僅可降低患者經濟壓力，亦可降低服藥及疾病方面帶來的精神壓力，從而提高患者生活質量。心血管疾病多為多疾病合并存在，而三七提取物PNS的應用可起到單一用藥而產生多重藥效的結果，從而使患者受益更大。但目前三七提取物在心血管疾病中的高質量研究數量有限且外文文獻較少，其在改善心血管疾病臨床癥狀、減少心血管不良事件、臨床應用安全性等方面尚需多中心、大樣本、更高質量的研究進一步證實，其對心血管疾病的其他作用機制仍需進一步深入探索。

作者貢獻：盧淑立負責文獻收集、整理，撰寫論文；馮妍負責文章的設計、構思；王以新、陳可冀負責文章的修改、指導；高杰、靳相公負責文章的質量控制及審校；馮妍、陳可冀對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。