非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤的識別與處理

曹冬焱

（北京協和醫院 婦科腫瘤中心 北京100005）

卵巢惡性腫瘤可發生在女性的任何年齡階段，組織學分類非常多，臨床表現也很多樣，通常需要根據腫瘤的組織學類型、期別、患者年齡、生育意愿選擇適當的治療策略和手術范圍[1]。以原發性卵巢上皮性腫瘤為例，診斷時多為晚期，往往預后較差，手術通常以切凈原發及轉移灶為目的，即所謂的R0（肉眼殘留病灶為零），術后還需要輔助多療程的聯合化療以爭取獲得較好的生存預后[2]。但有一類卵巢惡性腫瘤并非原發自生殖系統，而是其他器官惡性腫瘤轉移到卵巢[3-4]。臨床有時很難鑒別這類非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤與原發性卵巢癌[5]，其臨床處理和預后也大相徑庭，有必要在術前進行科學識別和評估，并進行適宜的處理，以避免誤診、誤治。適宜的手術時機和手術范圍有利于提高非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤患者的生活質量并延長生存期。

1 非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤的原發部位及發現時機

隨著診斷水平的提高，以及新藥和新的治療方法的出現，各種惡性腫瘤的診治水平得到很大提升，惡性腫瘤患者的生存期顯著延長，發生遠隔轉移的患者也逐漸增多。轉移性卵巢腫瘤大約占全部卵巢惡性腫瘤的10%～25%[6]。常見的生殖系統外的原發部位包括結直腸、胃、乳腺、闌尾、胰腺、甲狀腺、肺等，其中以胃腸道轉移最為常見[7]。卵巢的轉移瘤可能為孤立的轉移灶，也可能伴有盆腹腔其他部位的轉移，出現卵巢轉移瘤預示原發腫瘤出現遠隔轉移或病情進展，往往提示預后不佳。北京協和醫院總結177 例非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤，原發腫瘤大多來自胃腸道，其中，結直腸68 例（38.4%），胃61 例（34.5%），闌尾12 例（6.8%），膽道7 例（4.0%），胰腺7 例（4.0%），乳腺6 例（3.4%），小腸5 例（2.8%），肺3 例（1.7%），膀胱2 例（1.1%），原發部位不明6 例（3.4%）[8]。

轉移性卵巢腫瘤可以發生在原發腫瘤診治的各個階段：①發現在原發腫瘤被診斷之前：如胃腸道的間質性惡性腫瘤、印戒細胞癌、胰腺癌等，原發部位腫瘤隱匿無明顯不適，患者忽略早期癥狀和疏于查體，很可能在卵巢出現實性占位，因卵巢占位就診，手術探查或術后病理提示為轉移腫瘤之后，才發現原發部位的腫瘤。②發現在原發腫瘤初始診療的過程中：隨著影像學的發展，通常會在確定診療方案前根據惡性腫瘤的診治指南評估全身狀況，從而發現卵巢的占位；也有在原發腫瘤手術中發現卵巢轉移者。③在原發腫瘤完成初始治療，甚至獲得完全緩解一段時間后，可以間隔數月或者數年，出現轉移性卵巢腫瘤。

2 非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤的轉移途徑

非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤如何獲得并無確切機制，尤其是非盆腹腔部位的原發惡性腫瘤如甲狀腺、肺、乳腺等，與處于盆腔深處的卵巢相隔甚遠，如何轉移到卵巢，有何高危因素促成轉移均未明確。可能有以下幾種轉移途徑[9-11]。

2.1 腫瘤細胞直接浸潤種植轉移

處于盆腔的卵巢與同處于盆腔的直腸，以及處于腹腔的胃、結腸、胰腺等器官之間并無物理隔斷。盆腹腔其他臟器的惡性腫瘤一旦穿破腸壁、胃壁，可隨重力作用，腹腔液體的流動，腸蠕動等播散種植到其他部位，而卵巢的周期性排卵、表面破損和修復給腫瘤細胞的留存、種植和浸潤創造了條件，腫瘤細胞迅速增殖形成團塊，于是出現了轉移性卵巢腫瘤。這種播散種植轉移也常常伴隨著腹盆腔內卵巢以外其他部位的轉移，如大網膜、腸道表面、腸系膜、橫隔表面等，并伴有腹水的發生。如果既往無胃腸道原發腫瘤病史，其臨床表現和原發性卵巢上皮性腫瘤非常相近，很容易混淆。在胃腸道腫瘤手術過程中發現的早期轉移性卵巢腫瘤，可在幾乎正常的卵巢表面出現凸起的癌灶，這支持種植轉移的假說。

2.2 血行轉移

卵巢血運豐富，功能旺盛，利于腫瘤細胞的增殖，遠離盆腔的體表部位的腫瘤如甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等能轉移到卵巢，似乎只有血行轉移解釋得通，臨床上也會發現一些轉移性卵巢腫瘤并非位于卵巢表面，而是位于卵巢門附近富于血運的卵巢深處，支持血行轉移的可能。絕經前女性發生轉移性卵巢腫瘤的概率大大高于絕經后女性，可能也與絕經前女性卵巢血運豐富有關。

2.3 淋巴轉移

不少原發卵巢癌有淋巴結轉移。卵巢周圍與盆腹腔淋巴系統有著非常豐富的淋巴網，因此，結直腸、闌尾等惡性腫瘤通過盆腔的淋巴網轉移到卵巢也是轉移途徑之一。

2.4 直接蔓延

闌尾、乙狀結腸、直腸與卵巢有著緊密的毗鄰關系。闌尾的惡性腫瘤如黏液性腫瘤直接蔓延到右側卵巢形成瘤塊并不少見，結直腸癌穿透腸壁累及附近卵巢、子宮也不少見。

3 非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤的臨床病理表現

非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤更多見于絕經前的育齡期女性，可能與絕經前卵巢功能活躍，血運和淋巴網均較為豐富有關[12]。北京協和醫院總結的177 例非生殖系統來源卵巢惡性腫瘤患者，中位年齡47 歲，60%為絕經前[8]。

卵巢體積很小，位置又深，小的早期的轉移性卵巢腫瘤通常很難被察覺，患者感覺不到任何不適。大多數轉移性卵巢腫瘤都是在定期隨診復查原發腫瘤過程中，通過影像學檢查附件區的占位而被發現[13]。既往無腫瘤病史、未定期查體者，通常是在轉移性腫瘤長大以后，自己捫及腹部包塊，同時伴有輕微的腹痛而被發現。如果腫瘤生長迅速，或者發生破裂和感染，有可能會出現比較嚴重的腹痛。如伴有腹水，可能會有腹脹、少尿、食欲下降等癥狀。兩側卵巢可以同時發生占位，也可以只轉移一側卵巢，還可能一側卵巢先出現轉移性腫瘤，隔一段時間另一側卵巢也發生轉移[14]。

定期查體，尤其是腹部超聲檢查，對趁早發現卵巢異常非常重要。對胃癌、結直腸癌、胰腺癌、肺癌等原發部位在盆腹腔的患者來說，在手術前評估和治療后隨診均需定期做盆腔和腹腔超聲或CT 檢查，不難及時發現卵巢占位[15]。而對于甲狀腺癌、乳腺癌等原發部位在盆腹腔外的患者來說，應該要有定期全身查體的意識，以警惕腫瘤發生遠隔轉移或者出現第二腫瘤的可能。因此，即使是盆腹腔外的惡性腫瘤患者，定期的盆腹腔影像學檢查也是必不可少的，

明確診斷為胃癌、結直腸癌的患者，在診斷原發腫瘤的同時、手術探查時、治療后隨診過程中發現的卵巢占位多表現為單側或雙側附件區囊實性或偏實性包塊，查體邊界清楚，甚至可推動[16]。胃腸道腫瘤的血清腫瘤標志物CA199、CEA、CA724 升高[17]，而原發性卵巢上皮性腫瘤的血清腫瘤標志物CA125 不升高或升高不明顯，據此則不難判斷卵巢占位為轉移腫瘤。

既往有乳腺癌病史的女性出現卵巢占位，應詳細了解乳腺癌的組織類型，ER、PR、HER2 等分子標志物，有無腫瘤家族史，結合卵巢占位的特點、有無卵巢外種植轉移、腫瘤標志物等情況判斷是卵巢再發第二腫瘤還是乳腺癌發生卵巢的轉移。

既往無盆腹腔惡性腫瘤病史的女性出現卵巢占位，除考慮原發性卵巢癌，也應該有意識全面排除有無轉移癌的可能。尤其是年輕女性，應詳細詢問有無消化道癥狀，建議排查多種腫瘤標志物，常規進行大便潛血檢查，必要時行胃腸鏡檢查。對于卵巢占位合并盆腹腔廣泛種植轉移、或大量癌性胸腹水無法手術探查者，超聲或CT 下穿刺介入獲得腫瘤組織，病理診斷判斷腫瘤原發部位，再進行后續治療。盡量在術前明確腫瘤原發部位有利于后續治療策略及手術范圍的確定。

非生殖系統來源轉移性卵巢腫瘤往往表現為中等大小不等的橢圓、圓形、腎形的實性占位，小的4～5 cm，大的>30 cm，經常會累及雙側卵巢，如為黏液性癌，可能會體積更大，更多囊性成分[18]。轉移性卵巢腫瘤的占位往往包膜較為完整，可以有自發破口，但通常界限清楚；可與周圍盆壁粘連，壓迫輸尿管導致上段輸尿管擴張和腎盂積水，可壓迫腸道引起不全腸梗阻癥狀。但少見有原發性上皮性卵巢腫瘤那樣的廣泛浸潤種植[19]。非生殖系統來源的轉移性卵巢腫瘤顯微鏡下腫瘤組織的病理形態與原發部位腫瘤相似，免疫組織化學染色有助于判斷原發腫瘤的部位。如胃腸道轉移到卵巢的腫瘤通常CK7（-）/CK20（+），PAX8（-），而原發性卵巢腫瘤恰好相反：CK7（+）/CK20（-），PAX8（+）[20]。

4 非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤的治療

手術治療是基本原則。轉移性卵巢腫瘤往往生長迅速，可以短期內發展為巨大的雙側附件區囊實性占位，破裂可導致腹痛、腹脹，大網膜種植轉移可產生大量腹水，嚴重影響生活質量，而10～30 cm 的卵巢占位很難通過化療等非手術手段得到有效控制[21]。手術切除的基本目標是提高生活質量、減輕瘤負荷，延長生存期。跟原發卵巢惡性腫瘤比較，非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤相對手術難度不大，手術風險可控。

4.1 手術時機的確定

理論上卵巢占位一旦確定為贅生性，尤其伴有腫瘤標志物升高，無論原發還是繼發均應該盡早手術。對于非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤，還需要結合原發腫瘤分期、患者一般狀況，預計生存期限、治療效果等進行綜合判斷。例如在結直腸癌術前評估或術中探查時發現的卵巢占位，則手術時一并切除。如果原發惡性腫瘤治療后完全緩解期出現的轉移性卵巢腫瘤，一般狀況好、無廣泛種植轉移，一經診斷，盡快切除。如果患者在原發腫瘤治療進程中出現轉移性卵巢腫瘤，原發腫瘤控制良好，患者一般狀況良好，預期生存至少為3～6月或以上，切除轉移瘤可能降低瘤負荷，有利于原發腫瘤的治療，則應在化療間期，臟器功能良好、保證手術安全的前提下切除轉移瘤；反之，如果原發腫瘤綜合治療無效，腫瘤未控、進展，出現轉移性卵巢腫瘤，伴有卵巢外廣泛種植轉移、合并大量癌性胸腹水，一般狀況差，預計生存期短，則是否切除轉移瘤對預后和生存的意義不大[22]。

4.2 手術切除的范圍

4.2.1 切除單側卵巢還是雙側卵巢轉移性卵巢腫瘤的手術范圍通常切除瘤側附件即可，大多數為雙側性，則需要切除雙側附件。對于尚未絕經甚至尚未生育的患者，是否切除對側正常的卵巢存在爭議，通常需要綜合考慮患者年齡、生存期限、生育愿望、原發腫瘤的惡性程度、是否為雌激素依賴型腫瘤等因素。建議一旦出現轉移性卵巢腫瘤，無論單側雙側均應切除雙側附件的依據是：①出現卵巢轉移預示著預后不好，遠期生存有限，保留一側卵巢能夠生育的可能性很小；②即使外觀正常的卵巢，無法除外已存在微小轉移灶；臨床上保留健側卵巢，僅切除發生轉移瘤的一側卵巢，相隔數月對側出現轉移瘤需要再次手術者并不罕見；③乳腺癌等很多原發腫瘤為雌激素相關，切除雙側卵巢有利于原發腫瘤的控制[23]。北京協和醫院的177 例轉移性卵巢腫瘤患者中，97例手術時為雙側卵巢轉移，占54.8%，還有3 例初次手術為單側卵巢轉移，保留了健側卵巢，間隔數月再次出現轉移瘤[8]。因此，通常不建議保留卵巢。極個別年輕且原發腫瘤預后較好有強烈要求保留生育功能的患者，在充分知情、交代風險、密切隨診的前提下，可暫時保留健側卵巢，或行卵巢組織冷凍，保留將來生育的可能性。

4.2.2 是否切除子宮以下情形可考慮同時切除子宮：①結直腸癌患者術中需要切除子宮有利于原發腫瘤切除和腸道重建；②患者一般狀況好，合并有子宮肌瘤、宮頸癌前病變等良性病變。③切除卵巢轉移瘤后能夠長期存活，可能為改善絕經期癥狀，又要避免孕激素對乳腺的刺激作用，切除子宮后可單純激素替代治療。反之，對于原發腫瘤未控，合并有卵巢外其他部位轉移，切除卵巢轉移瘤僅為控制癥狀或腹水者不建議切除子宮增加手術風險和創傷。

4.2.3 是否切除大網膜不建議轉移性卵巢腫瘤切除的同時常規切除大網膜。后者需要較大的切口、較長的手術時間，手術風險增加，術后康復時間延長。但患者一般狀況好，肉眼可見有可切除的大網膜轉移者，可考慮切除大網膜減輕瘤負荷，減少腹水的產生，有利于原發腫瘤的控制和術后生活質量的提高[24]。

4.2.4 減瘤術對于出現廣泛盆腹腔轉移的某些非生殖系統來源卵巢惡性腫瘤，不必要的過大范圍的減瘤術并不能提高生存，反而會因為手術創傷大、合并癥多，影響術后康復、綜合治療及生活質量。因此，與原發性上皮性卵巢腫癌相反，明確診斷卵巢占位為轉移瘤者，并不考慮做卵巢外種植轉移灶的減滅術。對于既往無生殖系統外原發惡性腫瘤病史患者，卵巢占位合并盆腹腔廣泛轉移、伴癌性腹水、伴CA125 升高而無其他部位腫瘤臨床表現，有時很難區分原發部位是否在卵巢，術中快速病理切片如提示為轉移性腫瘤，應邀請外科醫師上臺仔細探查，盡可能明確原發部位，以確定是否行原發及轉移腫瘤全部切除的減瘤術。對于減瘤術并不能延長生存者，按照原發腫瘤治療指南，切除卵巢轉移瘤即可，術后按照原發腫瘤進行綜合治療。

4.3 預防性手術

有高危因素發生盆腔臟器轉移的惡性腫瘤，如胃印戒細胞癌、結直腸癌、乳腺癌等，對尚未發生轉移的子宮、卵巢、輸卵管是否預防性切除呢？目前，并不主張在結直腸術中，對尚未發生卵巢轉移者，常規預防性切除子宮或附件，除非腫瘤穿破腸壁粘連到附件區，不能除外子宮附件受累，或新輔助放療化療后腸管與盆腔臟器粘連需要整塊切除。但是對于攜帶有BRCA 基因突變的乳腺癌患者，在35～40 歲完成生育后應做預防性輸卵管-卵巢切除，以避免罹患原發性輸卵管癌或原發性卵巢癌[25]。對攜帶有錯配修復基因缺失（dMMR）符合林奇綜合征的結直腸癌患者，在完成生育后應行預防性子宮雙側附件切除，以預防林奇綜合征相關的子宮內膜癌和卵巢癌的發生。

4.4 手術之外的治療

非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤切除之后，組織病理學證實為轉移性，手術恢復良好，應盡快轉診給其原發腫瘤的專業醫生，遵循原發腫瘤的診治規范決定后續治療[26]。

綜上所述，非生殖系統來源轉移性卵巢惡性腫瘤在臨床上越來越多見，其診斷和處理、手術時機、手術范圍均需個體化處理以改善患者生活質量，延長整體生存期。