非藥物干預方式改善慢性病共病相關機制研究進展

趙敏君，李雙慶

全球疾病負擔調查預測，從2004年到2030年非傳染性慢性?。ɡ绨┌Y、局部缺血性心臟病和卒中）將繼續呈指數增長［1］。精準單一疾病治療模式背景下，慢性病共病的管理則相對落后，有學者形象的將這一現象形容為“房間里的大象”［2］。目前對慢性病共病的認識及定義越來越清晰，但尚缺乏質量良好的證據支持慢性病共病患者的管理轉型。既往研究采用的方法及標準參差不齊，導致慢性病共病的流行病學數據沒有比較準確的范圍，可以肯定是，慢性病共病的患病率將呈急劇增長，其原因是醫療技術的發展、更完善的社會保健制度、更強的人群健康意識，同時使得很多慢性病患者的生存期延長，但慢性病共病仍會成為未來國際社會統一面臨的一大疾病管理挑戰。慢性病共病與多種不良結局相關，如高非計劃入院率、巨額醫療費用支出、功能下降風險、高死亡率、老年衰弱、生活質量下降［3］等。因此為慢性病共病患者制定有效的綜合管理模式勢在必行。

1 非藥物干預

非藥物干預是指不涉及藥物治療的疾病干預方式，包括生活行為方式調整、心理調適、患者自我管理教育等方面［4］。生活方式干預醫學在近幾年興起，由LIANOV等［5］學者提出，正發展為慢性病管理的一種系統性方法，而目前很少有研究聚焦于慢性病共病患者的生活方式干預。慢性病與不健康的生活行為方式息息相關［6］。也就意味著慢性病患者可以通過飲食、行為習慣的糾正而阻斷疾病進展或延緩并發癥的發生。諸多研究發現常見慢性病包括糖尿病、癌癥、肥胖等與炎性狀態、免疫紊亂及基因表達失調相關［7-9］。非藥物干預不僅是“隔靴搔癢”的措施，而能從基于炎癥-免疫通路、基因表達調控、線粒體功能等方面改善患者疾病狀態。

2 基于慢性病共病發病機制，理解非藥物干預的重要性

基于慢性病共病復雜的社會經濟背景抑或是生理病理機制，慢性病共病患者的管理無論對于全科醫生還是社會而言均是一大棘手的問題，近年來關于慢性病共病的研究越來越多地出現在國際視野里。STURMBERG等［10］對慢性病共病背后的復雜疾病機制做出了較為詳盡的解釋，“慢性病共病”被認為是復雜網絡系統受到內源性及外源性刺激后相互作用的結果，內部網絡包括基因組、代謝組學、蛋白質組學、神經內分泌、免疫和線粒體生物能元素，而外部網絡包括社會、環境和衛生保健等，而應激系統和其他生理機制建立反饋機制，從而整合了內外部的網絡以及調節個體內部網絡的平衡。由于各內部或外部因素的刺激、促炎和抗炎細胞因子活性的失衡、應激系統失調和應激激素水平（例如皮質醇和腎上腺素）的紊亂及基因轉錄活性和線粒體功能失調導致疾病的發生。慢性炎癥作為疾病網絡之間相互影響的樞紐，調控著疾病的發生、發展。

基于慢性病共病復雜的致病機制及臨床表現，決定了慢性病共病的預防及臨床干預無法采取單一的措施，不能簡單地沿用單一疾病指南，同時為慢性病共病合理的藥物治療帶來了極大挑戰。從疾病危險因素的角度出發，不難發現，很多慢性病包括糖尿病、高血壓、肥胖、冠狀動脈粥樣硬化、高脂血癥等均與不良的生活行為方式存在很強的關聯性［6］。飲食、運動等生活方式的改善能普遍使慢性病患者獲益，心理干預亦能改善慢性病共病患者的相關健康結局，因此，科學的非藥物干預方式是慢性病共病患者管理中值得探索的可能有效手段，其有希望從慢性病共病背后復雜機制的中心樞紐——慢性炎癥及慢性炎癥相關的基因表達調控改善慢性病共病患者的臨床預后及抑制疾病發展。

3 非藥物療法治療慢性病共病的理論基礎

3.1 運動療法對慢性病共病干預機制 近年來，運動作為一些常見慢性病重要治療方式的呼聲越來越高，其重要性及在臨床非藥物干預中的地位越來越得到重視。正如越來越認識到的缺乏運動是造成慢性病發生的重要因素，DHALWANI等［11］研究證明了慢性病共病患病風險與運動量減少之間的劑量反應關系。VANCAMPFORT等［12］通過大型回顧性調查獲得的來自46個中低等收入國家人群的數據得出了慢性病共病與低活動量之間的風險關系。而運動在各慢性病控制中均發揮著令人欣喜的效果［13-14］，其通過復雜的分子機制直接抑制腫瘤生長、減少腫瘤相關不良事件、提高抗腫瘤治療的有效性［15］，通過加快血液流速、降低血管床壓力，調節交感系統、肌動蛋白等，緩解心血管、代謝性疾病等慢性炎癥、免疫相關疾病［16］。免疫-炎性反應在各慢性病發生中的作用機制已經得到闡明［7］。炎性因子可以作為慢性病共病的非特異性指標，研究發現白介素（IL）-6、C反應蛋白（CRP）水平與患有哮喘/支氣管炎/肺氣腫、關節炎/風濕病/關節疾病、自身免疫性疾病、高血壓、糖尿病、神經系統疾病（例如帕金森?。?、卒中、心臟疾病及惡性腫瘤中2種及以上的慢性病共病患者功能受損程度一致［8］，并且生活方式的調整在扭轉炎癥狀態方面表現出了巨大的潛力。

IL-6是經典的炎性細胞因子，是IL-6細胞因子家族中發揮作用最廣泛的遞質，可以影響T淋巴細胞相關免疫、細胞增殖存活、上皮再生、能量代謝等，其被發現與眾多慢性病包括糖尿病、癌癥等相關［9］。與此一致的是導致IL-6受體表達增加的基因變異被發現與包括冠心病、類風濕性關節炎、哮喘、心房顫動等多種疾病相關［17］。信號傳導方式的不同可使IL-6發揮截然不同的作用。對于細胞膜上存在IL-6受體的細胞而言發生的是經典的信號傳導，而游離的可溶性IL-6受體（sIL-6R）引發的是反式信號傳導與慢性炎癥狀態等相關。IL-6通過結合IL-6受體，與表達信號轉導受體鏈糖蛋白130（gp130）二聚化后，發生經典信號傳導調節代謝、急相反應等。而反式傳導信號中過度激活信號傳導與轉錄激活因子3（STAT3）影響腫瘤細胞存活、線粒體功能、腫瘤抑制因子調節腫瘤生長，以及影響內皮細胞激活、血管生成等調節腫瘤轉移促進腫瘤微環境、自身免疫疾病以及骨關節炎等疾病前狀態的形成。選擇性對IL-6反式信號傳導的抑制可緩解脂肪炎癥浸潤以及抑制惡性腫瘤增殖。而sIL-6R由于可維持細胞因子t1/2而增加了IL-6/sIL-6R復合物的生物利用度，從而可達到拮抗IL-6作用的效果而發揮抗炎作用，在冠心病和全身炎癥水平上表現為正向作用［9］。并且IL-6細胞因子家族成員之一的制瘤素M（OSM）與gp130結合而促進心肌細胞的增殖可能在心力衰竭中發揮有益作用［18］。因此，需要進一步基于不同細胞因子在不同疾病中的作用討論運動的影響以及進一步對于不同慢性病共病模式的具體作用。

研究發現運動可以增加收縮性肌纖維中的IL-6作為抗炎遞質釋放到血液循環中，與通過T淋巴細胞等免疫細胞釋放的IL-6作用不同，肌鈣蛋白釋放的IL-6通過c-JUN N末端激酶和激活蛋白1信號傳導53誘導單核細胞和巨噬細胞產生炎癥調節遞質，如IL-10及IL-1受體拮抗劑［14］，或是增加循環中的IL-10釋放T淋巴細胞，降低單核細胞中Toll樣受體表達，抑制下游反應，降低循環中促炎單核細胞數量，減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1，最終達到抗炎作用［19］。缺乏運動會導致內臟脂肪聚集，觸發炎性反應，因此規律適當的運動可通過降低內臟脂肪含量，緩解炎性反應［14］，改善胰島素抵抗、動脈粥樣硬化，抑制腫瘤細胞生長等潛在作用來改善慢性病［20］。另外，最近的研究發現，運動減少內臟脂肪含量是由IL-6介導的，在切斷了IL-6信號通路后運動的這一有益作用也被阻斷了［21］，可能與IL-6驅動腸道和胰腺內胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）的產生，并通過GLP-1控制胰島素分泌來維持葡萄糖穩態的作用相關。HOPPS等［13］提出聯合運動（有氧運動+抗阻運動）可能具有更加有效的抗炎作用，通過隨機對照試驗發現聯合運動導致CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α、瘦素（leptin）和抵抗素（resistin）明顯下降，抗炎因子如IL-4、IL-10和脂聯素升高。即便是單次中等強度有氧運動干預后也可以觀察到AMPK-NF-κB信號通路激活而抑制免疫細胞如單核細胞的促炎遞質釋放［22］。調節性T細胞（Treg）被認為是對抗內臟脂肪相關炎癥的核心環節，而運動能通過影響Treg的數量及功能，分泌具有免疫調節功能的細胞因子〔如IL-10、轉化生長因子β（TGF-β）〕以及抑制免疫效應T淋巴細胞〔單核細胞/巨噬細胞，樹突狀細胞，和T淋巴細胞及自然殺傷（NK）細胞〕的數量及功能來發揮抗炎作用［23］。綜上，運動通過調節炎性因子發揮抗炎作用進而緩解慢性疾病，以及IL-6對多種生理功能包括代謝（糖、脂質、能量等）、免疫、氧化還原反應等的調節而發揮有益作用。而這些指標的改善是否直接與各種模式慢性病共病患者更好的生存質量及預后相關仍需要高質量的臨床研究，除此之外運動強度及時長的閾值或范圍適于發揮最大抗炎作用也值得進一步探討。

大量研究發現免疫與慢性病間的關系，近日有研究提出了T淋巴細胞在慢性病共病（尤其衰老相關慢性病共病，如心血管、代謝性疾病等）中的潛在作用機制，T淋巴細胞的線粒體功能障礙導致炎性相關細胞因子的聚集被認為是造成慢性病的元兇之一［24］。運動對慢性病的積極作用也被認為與免疫改善相關。骨骼肌作為免疫器官之一，其線粒體功能也受到運動的調節［25］，其中一部分作用同樣來自IL-6的調節，IL-6表達失調會促發一系列的免疫紊亂相關結局，如對病原菌的抵抗力下降、自身免疫性疾病、惡性腫瘤［9］。適當運動通過興奮交感神經而影響細胞免疫、體液免疫、黏膜免疫。運動對淋巴細胞（更多的是T淋巴細胞，對B淋巴細胞的影響相對?。┑挠绊懯橇⒏鸵娪暗?，與運動時間及運動強度相關，可能與兒茶酚胺介導的吞噬細胞的吞噬活性增強有關［26］，吞噬活性的變化在運動后的24 h即恢復到運動前的水平，且與激素水平的變化相關。另外發現高強度抗阻運動能通過皮質醇及糖皮質激素受體依賴途徑介導淋巴細胞凋亡。Bcl-2蛋白是由Bcl-2原癌基因編碼得到的一種抗凋亡蛋白，存在于線粒體、內質網和連續的核周膜，屬于一種膜整合蛋白。運動后Bcl-2的減少與腎上腺素增加及淋巴細胞凋亡呈一致變化，表明了運動通過影響Bcl-2的表達以調節免疫功能［27］。除此之外，運動對皮膚黏膜免疫系統可產生影響，持續的高強度運動可減少唾液腺分泌型免疫球蛋白（SIgA）的分泌，潛在機制仍然與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）激活有關［20］。免疫老化在適當的規律運動后也能得到改善［28］，DUGGAL等［29］提出了通過增加運動量改善老年人年齡相關的免疫退化緩解全身炎性反應從而降低慢性病共病患病風險的相關理論?？梢?，運動能通過直接或間接的途徑調節固有免疫及適應性免疫系統以對抗慢性疾病。然而其作用在不同慢性病共病模式中是否均能產生一致的效應有待進一步研究。

適當規律的運動可以通過改善血管內皮細胞功能、抗動脈粥樣硬化、調節自主神經平衡、促進對缺血再灌注損傷的保護、刺激心肌再生進而改善心血管疾病，這些作用可能均與運動調節腸道菌群的機制相關［30-31］。

另外運動還可以作用于基因表達的調節，如前述運動潛在通過激素調節Bcl-2基因表達調節免疫［27］。T淋巴細胞線粒體轉錄因子A（TFAM）缺陷的小鼠意味著線粒體DNA（mtDNA）的穩定性受損，近日研究發現這類小鼠比野生型小鼠更快地表現出了衰老征象：代謝紊亂、心血管異常及早發的年齡相關慢性病共病現象等［24］。運動也可以調節mtDNA的穩定性，可以逆轉骨骼肌失用造成的線粒體功能損傷，改善氧化應激損傷［25］。MicroRNA（miRNA）是一類非編碼RNA，其與mRNA分子的3'-UTR區域結合且具有調節功能，作用于多個基因靶點組成一個巨大的基因表達調控網絡，而運動可以作用于多個miRNA，發揮基因調控功能。研究發現運動對心臟的缺血/再灌注損傷的保護機制與miRNA-342-5p相關，以及改善缺血損傷后的病理性心臟重塑與miRNA-222有關［32］。運動對胰島素敏感性的調節也被發現可能是通過控制miR-423-5p的表達實現的［33］。運動還可以調節表觀遺傳修飾，如調節DNA甲基化，直接作用于骨骼肌及脂肪細胞的DNA甲基化影響脂肪生成［34］。DNA甲基化的減少也被發現與運動的抑癌機制相關［35］。表觀遺傳修飾調節還包括組蛋白乙?；?，動物研究證實了運動誘導鈣調蛋白依賴蛋白激酶（CaMKII）激活，增加參與葡萄糖轉運、氧化磷酸化過程的基因（GLUT4、MEF2A、NRF-1）結合位點組蛋白的乙?；?，而使GLUT4表達增加，從而控制血糖穩態［36］。有研究表明運動的基因調節作用也可以通過腎上腺素及去甲腎上腺素增強Hippo通路活性而負調控轉錄共激活因子相關蛋白（YAP），抑制腫瘤生長［37］。運動對基因表達的影響也較廣泛，而運動是否能基于以上機制改善慢性病共病的生存質量，延緩疾病進展有待進一步研究。已經有學者意識到了運動在慢性病共病患者中的巨大的潛在獲益并提出了慢性病共病患者運動的臨床適應性原則為慢性病共病患者提供更安全有效的運動指導［38］。

我一點也不是恩將仇報，我把三妮交給了楊家之后。楊家強迫她嫁到西山窩。我找了幾次，也沒找到她。后來三妮又跑來跟了我。那時，挖河打堰用工多，一到冬天，我經常被派出去挖河。四細狗這狗日的，趁我不在家，就把三妮給勾上了。

3.2 飲食療法對慢性病共病的干預機制 飲食與人類健康息息相關，合理的飲食成分在維持健康和預防疾病發生上具有重要貢獻［39］，而不合理的飲食可能導致疾病發生。目前人們對健康飲食的意識有了極大的提升，然而研究表明不健康飲食仍是世界上威脅大部分人群健康的因素之一。根據一項納入195個國家25歲及以上人群的大型研究結果顯示，1990—2017年間不健康飲食造成了1 100萬人口死亡及損失了傷殘調整壽命年2.55億年［40］。從而涌現了大量的研究討論飲食在常見慢性?。ò?型糖尿病、心血管疾病、癌癥等）的預防、延緩疾病進展及治療效果方面的機制［41-43］。

不健康的飲食模式如傳統西方飲食，可以激活免疫炎癥系統。眾所周知，膽固醇等是食物中常見的炎癥激發成分，過量攝入的膽固醇及嘌呤通過激活NLRP3炎癥小體促進巨噬細胞等免疫細胞釋放促炎因子，比如動脈粥樣硬化斑塊形成過程［44］。這種炎癥小體的激活能促使IL-1β產生，誘導固有免疫的強化形成免疫記憶［45］。固有免疫系統不僅能識別一些病原微生物保護機體，且能識別一些“無菌”的有害成分，如西方飲食，通過激活Toll樣受體（TLRs）及NOD樣受體（NLRs）促發炎性反應，這也是西方飲食導致心血管疾病發生的主要途徑［44］。高脂飲食誘導了惡性腫瘤進展，被發現是通過IL-6/STAT3通路加快了腫瘤生長速度［46］。而一項隨機對照試驗證實了全麥健康飲食可以明顯降低具有代謝綜合征風險的成年人的體質量及炎性因子水平，包括IL-6［47］。但是由于IL-6的多重作用故該研究沒有對受試者遠期發生代謝性或其他慢性疾病的風險進行觀察。

健康飲食的益處來源于其多種生理效應，包括對血壓、血糖-胰島素穩態、脂蛋白含量和功能、炎癥、內皮細胞功能、肝功能、脂代謝、心臟功能、體質量調節、內臟脂肪和腸道微生物的影響［48］。通過研究可以發現，無論是地中海飲食模式還是DASH飲食模式，其基礎均是能量攝入限制，有研究表明能量限制可以降低代謝率、對抗氧化應激損傷及延緩衰老，改善一些年齡相關的慢性病狀態，如腹型肥胖、胰島素抵抗、血脂異常及高血壓［49］。通過對酵母菌、蠕蟲、小鼠及靈長類的研究，揭示了能量限制通過營養物質感應及應激反應通路，包括生長激素、胰島素、胰島素樣生長因子（IGF）、腺苷5'-單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）-mTOR通路等影響代謝［50］。

常見慢性病（包括糖尿病、肥胖癥、心血管疾病和癌癥）的增多與線粒體功能下降有關［51］。其中線粒體12SrRNA內的短開放閱讀框（sORF）可以編碼出一種可以對胰島素敏感性及代謝穩態產生調節作用的肽類物質［52］。哺乳動物的線粒體內包含的小基因組被稱為線粒體DNA（mtDNA），mtDNA的完整性對于健康發揮著重要作用，而飲食可以調節mtDNA的完整性。相應的，不健康的飲食模式（傳統西方高脂飲食）可導致小鼠的動脈粥樣硬化斑塊中氧化的mtDNA增加，同時伴隨有炎癥小體的活化增加［53］。

飲食對腸道菌群的重塑也是其對人類健康產生影響的一個潛在途徑。越來越多的研究聚焦于腸道菌群通過復雜的免疫、炎癥、代謝網絡對很多慢性病的發生機制產生深遠影響。經宏基因組學關聯研究證實，腸道菌群通過菌群組成的變化、腸道菌群移位、腸道通透性改變以及其代謝產物與宿主發生反應，造成復雜的炎性反應通路激活、基因毒性物質生成增加等，從而導致全身炎性狀態、胰島素抵抗、調節免疫等出現疾病狀態［54］。而飲食對腸道菌群產生最直接的影響，例如脂肪的攝入可改變腸道菌群組成從而導致炎性狀態［55］。健康的飲食則重塑腸道菌群，從而緩解氧化應激損傷、激活AMPK通路而抑制mTOR［56］、改善內皮細胞功能［57］。飲食干預目前針對高血壓、糖尿病等心血管代謝性疾病的作用較明確，而在合并其他類型慢性病共病時，對于慢性病共病患者的整體健康狀態的影響有待進一步研究。

3.3 心理療法對慢性病共病的干預機制 研究發現，在中低等收入國家，患者的自我評估生活質量及其抑郁癥患病率與合并的疾病數量呈正相關［58］。慢性病共病會造成患者高額的醫療支出，而精神疾病將會進一步增加其醫療支出［59］。慢性病共病與心理疾病之間存在著復雜的交互作用關系，可能導致患者身體進一步惡化。慢性病共病患者的社會心理適應力與生活質量呈正相關關系［60］。有研究提出了通過生物學致病機制，神經傳導遞質如5-羥色胺、多巴胺等介導的或其他生理通路，以及社會心理機制如社會支持缺乏，觸發的一系列疾病過程的觀點。該觀點強調了心理學因素與生物學因素交互作用在慢性病共病致病作用機制中的地位［61］。有研究者認為慢性病共病患者心理疾病發生與壓力相關的社會適應失調有關［4，60］?；颊哒{適能力失代償而長期處于慢性應激狀態，可能導致HPA及交感神經系統（SNS）的反復激活，其過度活化可能導致炎性反應發生。研究發現壓力暴露與皮質醇升高及相應的炎癥指標（血漿IL-6）升高相關［62］。另外，HPA過度激活還可以導致游離脂肪酸生成增加以及脂肪重新分布，使內臟脂肪增加［63］，繼而導致肥胖、胰島素抵抗、癌癥風險增加等。有學者提出“神經免疫假說”解釋慢性壓力暴露人群更易患病的現象，慢性應激壓力通過炎癥信號刺激大腦皮質-杏仁核及大腦皮質-基底節導致個體更容易做出損害健康的行為（如吸煙、高脂飲食、吸毒等）而更易患相關疾?。?4］。心理疾病的發生是隱匿性的，也有一部分患者是以軀體不適為臨床表現，也就是目前認識到的心身疾病。已經存在的精神疾病和慢性病共病之間會交互影響，增加患者急診就診率［65］。已經有先驅研究通過涉及行為刺激、認知重建、分級暴露和/或生活方式建議，藥物治療管理和預防復發等協同合作干預，改善了心身疾病慢性病共病患者的健康結局，由心理治療師、全科醫生及護士等組成的團隊針對患有糖尿病和/或高血壓以及抑郁共病的患者進行為期4個月的干預，抑郁癥狀有所緩解但沒有觀察到明顯的生活質量改善［66］。該研究結果表明想要獲得生活質量的改善可能需要更長期的干預并且同時應該強調生活方式如科學的飲食、運動的調整，以及在干預后需要進行規范的隨訪對行為改變進行督導以保證過程的嚴謹性及有效性。

4 患者自我教育管理支持與慢性病共病

5 非藥物干預的局限性與展望

非藥物干預包括生活方式調整、心理干預、患者教育等多維度的干預措施對改善慢性病患者臨床結局有著不可忽視的作用，在臨床工作中經常聚焦于藥物治療改善疾病，非藥物干預有著簡單易行、經濟適用、治療不良反應較小等特點，在疾病預防及治療甚至康復方面的意義重大。近年發展起來的運動醫學、營養治療等開始涉足該領域，本著改善患者機體功能、緩解疾病、提高生活質量等初衷，非藥物干預應該更大程度地為基層醫生所用。

非藥物干預方式在執行的過程中很難監測管理，因為該手段更多地受到患者依從性、患者本人的健康觀念、社會和家庭支持等難以干預和監測的因素影響。除此之外科學有效的干預手段、干預者專業的知識素養也影響較大，還有一些影響非藥物干預效果的外部因素，例如社會政策支持、基礎設施建設、教育導向、媒體傳播及社會各機構組織間的協同合作。其治療的對象相對局限，較適用于慢性病及臨床前期患者，而針對臨床期的患者更適合作為輔助的治療手段。

目前我國社區衛生服務機構仍未重視非藥物干預，當然也受制于繁重的醫療負擔及未形成系統的干預方法。患者教育是目前較為普及的措施，但未進行有效性的評估等效果監測，且欠缺規范性，并且更應側重于患者對自我管理能力的教育。應該糾正人群的健康觀念，改變目前過度依附于藥物治療的認識現狀，需借助政府組織的力量加強社會健康教育理念的培養。在普遍人群中可以借助公共機構組織如學校、媒體等提供和宣揚健康的飲食運動方式，醫保政策等鼓勵措施，促進生活方式的改變［73］。美國學者研究發現對健康食品如（水果、蔬菜）給予30%的激勵補貼，可以預防193萬起心血管事件，并節省大約400億美元的醫療費用［74］。該措施對于我國目前尚缺乏可實施性，但也為我國提供了一定參考價值。將針對慢性病共病患者推薦的食品、營養治療等應與其他治療方式一樣納入醫保體系等均是值得借鑒的［74］。

從非藥物干預影響多種慢性病的發生、發展機制來看，能從多個維度阻斷疾病發生的通路，但仍需要大量的高質量的臨床研究為此提供循證醫學支撐，形成非藥物干預系統方法。根據歐洲一項旨在提高慢性病共病患者干預質量的研究項目——優化的老年人循證非藥物干預研究，目前在非藥物干預慢性病共病方面仍存在證據數量少、質量不高的問題，該項目通過其評估體系將原始研究轉化為臨床建議［75］。不難發現該項目存在的問題是沒有將各種疾病合并考慮，而是基于單獨的疾病研究，沒有從根本上解決慢性病共病患者的困境。目前缺乏針對老年慢性病尤其共病患者的非藥物治療安全性、有效性的相關研究，阻礙了非藥物治療的推廣。

根據目前的認識，應該轉換觀念，重視非藥物干預在基層中的應用，加強社區醫療設施、人才隊伍建設，對基層醫生加大培訓力度，給予飲食營養、運動、心理等干預方法的培訓，將非藥物干預納入社區基本管理內容，完善慢性病共病規范化管理體系，保證這些措施對患者的可及性、方便性、有效性、安全性。未來加強各個學科與全科醫生的聯合，共同為慢性病共病患者制定科學全面的綜合非藥物干預策略。

本綜述總結闡述運動、飲食、心理干預從炎癥、免疫、代謝、基因表達調控、腸道菌群等方面改善慢性病共病的機制，更深層地理解非藥物相關的治療手段對慢性病甚至共病從多個維度產生益處，并且根據非藥物干預從緩解炎癥、調節免疫等多方面的作用表現出對多種慢性病共病患者的巨大潛力，為未來管理慢性病共病群體提供新的視角。

作者貢獻：趙敏君進行文章構思、文獻資料的收集以及論文撰寫；李雙慶對文章的內容進行修改、審校及質量控制，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“慢性疾病，共病，非藥物干預，運動，飲食，心理，健康教育，生活方式，炎癥，免疫，基因，腸道菌群”為關鍵詞檢索知網數據庫；以“chronic disease，multiple chronic diseases，multimorbidity，nonpharmacologic intervention，nonpharmacologic therapy，non-drug treatment，exercise，physical intervention，dietary intervention，diet，psychological intervention，health education，lifestyle，inflammation，immunity，gene，gut microbiota”為關鍵詞檢索Pubmed數據庫，檢索時間為建庫至2020年10月。文獻納入標準：以慢性疾病或共病為研究對象、非藥物治療（飲食/運動/心理/生活方式等）為干預方法的原始研究，與非藥物療法對慢性疾病及共病影響的機制相關；研究方法設計合理，文章觀點、論據可靠，文章質量高。排除標準：通過標題與文獻摘要閱讀與本文主題相關性弱；研究對象非慢性疾病。