營養(yǎng)對衰弱影響的研究進(jìn)展

王灣灣，李園園，石小天，馬清

近年來，我國人口呈現(xiàn)出快速老齡化和快速高齡化的趨勢。預(yù)計到2050年，我國老年人的總?cè)丝跀?shù)將達(dá)4億，其中高齡人口將達(dá)9 448萬，占老年人口總數(shù)的21.78%[1]。然而長壽不等同于健康，隨著年齡的增長，常會出現(xiàn)多種老年綜合征，如癡呆、抑郁、慢性疼痛、衰弱、營養(yǎng)不良、跌倒、失眠等。衰弱和營養(yǎng)不良是臨床上較為常見和重要的兩種老年綜合征。本文結(jié)合近年相關(guān)文獻(xiàn)，就營養(yǎng)對衰弱影響的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 衰弱的定義

因能引起一系列不良健康事件，甚至死亡，衰弱引起了越來越多學(xué)者的關(guān)注。衰弱的特征是生理儲備功能的耗竭，涉及多系統(tǒng)生理病理改變，包括代謝、神經(jīng)肌肉和免疫系統(tǒng)[2]。如果早期識別衰弱，采取相應(yīng)的干預(yù)措施，一部分衰弱是可逆的，能提高老年人的生活質(zhì)量并降低醫(yī)療費(fèi)用。“衰弱”的這一概念已被越來越多的臨床醫(yī)生接受，但由于缺乏定義衰弱的金標(biāo)準(zhǔn)，并且其生理病理學(xué)機(jī)制尚未明確，因此衰弱早期識別和干預(yù)在臨床應(yīng)用受到了一定限制。目前對衰弱的定義分3個層面，第一是缺陷的累積，第二是各種臨床表現(xiàn)的病理過程共同導(dǎo)致身體功能改變，第三是一個多因素共同推動的過程，包括社會、心理、認(rèn)知、營養(yǎng)等降低生理儲備的因素，其中營養(yǎng)是十分關(guān)鍵的因素[3-4]。

2 衰弱的評估

根據(jù)FRIED等對衰弱的定義，非刻意的體質(zhì)量下降是評估衰弱的標(biāo)準(zhǔn)之一[5]。2019年9月國際衰弱和肌少癥研究會議（International Conference of Frailty and Sarcopenia Research，ICFSR）工作組發(fā)布的《2019 ICFSR國際臨床實(shí)踐指南：身體衰弱的識別和管理》[6]提出，應(yīng)對所有老年人（≥65歲）采用簡單和有效的工具進(jìn)行衰弱篩查，推薦的衰弱篩查工具有Frail量表、Rockwood衰弱指數(shù)（CFS）、埃德蒙頓衰弱量表（EFS）。Frail量表是一個自我評估問卷，包括疲勞、抵抗、活動、疾病和體質(zhì)量下降5個方面，其操作簡單、耗時短，且不需要專業(yè)醫(yī)療人員操作[7]。CFS主要基于老年綜合評估常規(guī)收集的部分?jǐn)?shù)據(jù)，包括慢性病、日常生活能力（activities of daily living，ADL）、維生素D、視力和聽力障礙、身體表現(xiàn)等35個項(xiàng)目，其能全面評估老年人的身體狀況，但操作復(fù)雜、耗時長，在臨床上的應(yīng)用受到限制[8]。EFS包括認(rèn)知能力、一般健康狀況、社會支持、功能獨(dú)立性、營養(yǎng)、情緒、失禁、社會支持、藥物使用、功能表現(xiàn)9個方面，適用于醫(yī)院和社區(qū)[9]。《2019 ICFSR國際臨床實(shí)踐指南：身體衰弱的識別和管理》提出，衰弱和衰弱前期的老年人需進(jìn)行臨床衰弱評估，推薦Fried衰弱表型[4]。Fried衰弱表型是迄今為止在臨床上應(yīng)用最廣泛的衰弱評估工具，其基于生物病因?qū)W理論，能在一定程度上預(yù)測不良健康結(jié)局。

因衰弱的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同和人群的異質(zhì)性，各個研究中衰弱的患病率差異較大。我國一項(xiàng)納入7個城市5 844名社區(qū)老年人的研究顯示，衰弱患病率為9.9%，其中女性患病率（12.1%）明顯高于男性（7.7%）[5]。

3 營養(yǎng)對衰弱的影響

目前認(rèn)為衰弱的危險因素有遺傳、共病、多重用藥、營養(yǎng)不良、跌倒等，其中營養(yǎng)作為一種可改變的環(huán)境因素受到了越來越多人的重視。恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)不僅能預(yù)防和治療多種疾病，而且可以促進(jìn)健康老齡化。

雖然越來越多的學(xué)者意識到營養(yǎng)不良的重要性和危害性，但是營養(yǎng)不良的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，仍在不斷修改。2015年歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會（The European Society of Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）專家共識[10]提出了“營養(yǎng)失調(diào)”的概念，包括營養(yǎng)不良、營養(yǎng)過剩、微量營養(yǎng)素異常。

3.1 營養(yǎng)不良對衰弱的影響 營養(yǎng)不良是指缺乏營養(yǎng)攝入使身體成分和體細(xì)胞質(zhì)量改變，導(dǎo)致身體和心理功能受損、疾病臨床結(jié)局受損的狀態(tài)，主要為蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良（protein energy malnutrition，PEM）[9]。衰弱和營養(yǎng)不良是兩個不同的老年綜合征，但是其病理生理學(xué)機(jī)制有重疊，并均能影響老年人獨(dú)立生活、生活質(zhì)量和醫(yī)療費(fèi)用。營養(yǎng)不良是衰弱可改變的危險因素，與健康老年人相比，衰弱老年人營養(yǎng)不良更為常見。一項(xiàng)納入5 447名社區(qū)老年人（平均年齡為77.2歲）的薈萃分析結(jié)果顯示，衰弱和營養(yǎng)不良的患病率顯著相關(guān)（P＜0.001），約90%營養(yǎng)不良的老年人伴有衰弱[11]。SOYSAL等[12]發(fā)現(xiàn)，在臨床上常用于評估營養(yǎng)的簡版迷你營養(yǎng)評估量表（Mini Nutritional Assessment-Short Form，MNA-SF）能用于老年人衰弱的篩查，當(dāng)臨界值為11分時，MNA-SF診斷衰弱的受試者工作特征曲線下面積為0.906（P＜0.001），MNA-SF診斷衰弱的靈敏度為71.2%，特異度為92.8%。這在一定程度上說明了衰弱和營養(yǎng)不良的相關(guān)性，可能是因?yàn)榕c營養(yǎng)不良相關(guān)的不良結(jié)局如肌少癥、認(rèn)知障礙、跌倒等，能促進(jìn)衰弱的發(fā)展。衰弱老年人出現(xiàn)食欲不振、進(jìn)食和吞咽問題的可能性更大。衰弱與營養(yǎng)不良相互影響、相互促進(jìn)，形成了對老年人健康有著更大威脅的惡性循環(huán)。老年人衰弱和營養(yǎng)不良均需引起重視，改善衰弱前期/衰弱老年人的營養(yǎng)狀況可能會提高老年人的生活質(zhì)量。

3.2 營養(yǎng)過剩對衰弱的影響 老年人營養(yǎng)狀況的改變與衰弱顯著相關(guān)，不僅在營養(yǎng)不良時須關(guān)注有無衰弱，而且也不能忽視營養(yǎng)過剩時老年人的狀態(tài)。部分超重老年人對自身健康狀況感到滿意，認(rèn)為超重代表無衰弱和營養(yǎng)不良風(fēng)險，但實(shí)際上骨骼肌已被大量脂肪組織替代。肥胖會加快年齡相關(guān)的衰退，最終導(dǎo)致衰弱[13]，但目前關(guān)于肌肉減少性肥胖和衰弱的關(guān)系研究較少，值得臨床關(guān)注。骨骼肌減少有助于脂肪含量增加，已有研究證實(shí)高脂肪含量與低骨骼肌肉量有關(guān)，并能預(yù)測骨骼肌肉量加速損失[14]。肌少癥是衰弱的主要組成部分，兩者有著共同的病理生理學(xué)機(jī)制，如胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等[15]。

一項(xiàng)來源于美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（National Health and Nutrition Survey，NHANES）的橫斷面研究〔n=4 984，平均年齡為（71.1±0.2）歲〕結(jié)果顯示，與健康老年人相比，衰弱老年人的脂肪含量更高〔（35.9±0.13）% 與（40.0±0.46）%，P=0.03〕、腰圍更大〔（99.5±0.32）cm與（104.7±1.17）cm，P＜0.001〕[16]。另一項(xiàng)納入1 666名澳大利亞社區(qū)老年男性〔平均年齡（81.4±4.6）歲〕的縱向研究發(fā)現(xiàn)，隨訪5年后，患有肌肉減少性肥胖的老年男性發(fā)生衰弱的風(fēng)險增加2倍〔OR=2.00，95%CI（1.42，2.82），P＜0.001〕[17]。總而言之，在老年人因外界或自身因素引起營養(yǎng)狀況發(fā)生改變時，須警惕衰弱的發(fā)生。

3.3 能量、常量元素對衰弱的影響 目前有一些關(guān)于衰弱與攝入能量、常量元素之間關(guān)系的研究，而在常量元素中最受關(guān)注的是蛋白質(zhì)。充足的蛋白質(zhì)和能量攝入能促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成，減少骨骼肌力量下降。骨骼肌質(zhì)量的維持與蛋白質(zhì)合成速率有直接關(guān)系。在老齡化過程中，會出現(xiàn)合成代謝抵抗，且即使有豐富的蛋白質(zhì)攝入，合成代謝反應(yīng)也會受損。老年人合成代謝閾值較高，需要增加營養(yǎng)物質(zhì)的利用率或攝入，以延長合成代謝信號的潛伏期[18]。日本國家長壽科學(xué)研究-老齡化縱向研究（The National Institute for Longevity Sciences-Longitudinal Study of Aging，NILS-LSA）（ 年齡65～86歲）發(fā)現(xiàn)，當(dāng)每日能量攝入增加362 kCal時，衰弱發(fā)生風(fēng)險明顯下降〔OR=0.68，95%CI（0.49，0.94），P=0.019〕；當(dāng)每日蛋白質(zhì)攝入增加時，也能得出相似的結(jié)論〔OR=0.72，95%CI（0.53，0.97），P=0.029〕[19]。一項(xiàng)納入722名社區(qū)老年人（年齡≥85歲）的歐洲前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，較高的蛋白質(zhì)攝入（至少為1.0 g·kg-1·d-1）能降低殘疾風(fēng)險[20]。然而另一項(xiàng)納入2 154名社區(qū)老年人的美國前瞻性隊(duì)列研究（年齡70～81歲）卻發(fā)現(xiàn)，在為期4年的隨訪中衰弱風(fēng)險與能量攝入量、總蛋白質(zhì)攝入量和動物蛋白攝入量無關(guān)，僅發(fā)現(xiàn)植物蛋白攝入量下降10 g則衰弱風(fēng)險增加20%。這種差異的產(chǎn)生可能與研究人群的種族、年齡差異等相關(guān)[21]。《中國老年患者腸外腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)用指南（2020）》提出，能量和蛋白質(zhì)攝入增加有利于改善衰弱老年人的營養(yǎng)狀態(tài)，但不一定能夠改善老年人功能狀態(tài)和死亡率，而富含必需氨基酸的營養(yǎng)補(bǔ)充劑可能有利于改善腿部肌肉和活動能力[22]。因此，充足的蛋白質(zhì)和能量攝入可能會降低衰弱發(fā)生風(fēng)險，適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)補(bǔ)充能改善老年人身體功能。

3.4 微量元素對衰弱的影響 維生素D在骨骼健康和鈣磷代謝中有重要作用。維生素D不足在老年人中非常普遍，隨著年齡的增長，老年人體內(nèi)維生素D水平因腎功能下降、光照減少、皮膚對紫外線照射的內(nèi)在反應(yīng)下降、進(jìn)食減少而降低[23]。維生素D通過抑制T細(xì)胞增殖、B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，下調(diào)促炎因子表達(dá)，減少漿細(xì)胞分化，上調(diào)抗炎因子表達(dá)等途徑降低慢性低度炎癥[24]，從而在衰弱的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。來自柏林老齡化研究的數(shù)據(jù)（n=1 102，年齡60～82歲）顯示，維生素D不足{25-羥維生素D〔25（OH）D＜50 nmol/L〕}與衰弱顯著相關(guān)（OR=1.611，P＜0.001）[25]。JU 等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在前瞻性研究中，維生素D水平每上升25 nmol/L則衰弱風(fēng)險下降11%；而在橫斷面研究中，衰弱風(fēng)險下降12%。BUTA等[27]研究結(jié)果顯示，在考慮到心血管代謝疾病時，低水平維生素D水平與衰弱無關(guān)（P=0.07），這可能是因?yàn)榫S生素D水平受到心血管代謝相關(guān)因素影響。

關(guān)于其他微量元素，一項(xiàng)納入1 450名老年人（年齡＞65歲）的歐洲橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與健康老年人相比，衰弱老年人維生素D3（OR=2.83）、α-生育酚（OR=1.54）、β-胡蘿卜素（OR=1.75）、番茄紅素（OR=2.36）、葉黃素（OR=4.09）水平更低[28]。另一項(xiàng)平均隨訪時間為3.5年的西班牙前瞻性研究（n=1 643，年齡≥65歲）結(jié)果顯示，低攝入量的維生素B6（OR=2.80，P=0.004）、維 生 素 C（OR=1.65，P=0.007）、 葉 酸（OR=2.34，P=0.01）與衰弱風(fēng)險升高有關(guān)[29]。然而一項(xiàng)納入4個歐洲老年人群的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低維生素A和低維生素E水平與衰弱患病率有關(guān)（OR=2.2），而與發(fā)病率無關(guān)[30]。上述研究提示一些特定的微量元素僅是衰弱的標(biāo)志物，而不能作為衰弱的預(yù)測因子，其可能原因是潛在的衰弱導(dǎo)致飲食行為改變，而不是微量元素攝入不足引起衰弱。這意味著通過補(bǔ)充微量元素制劑來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)衰弱是無法實(shí)現(xiàn)的。希望今后有更多的關(guān)于衰弱和微量元素相關(guān)性的高質(zhì)量前瞻性研究來證實(shí)其因果關(guān)系，以期為指導(dǎo)衰弱的臨床干預(yù)奠定基礎(chǔ)。

3.5 膳食模式對衰弱的影響 關(guān)于單一營養(yǎng)素與衰弱關(guān)系的研究忽略了營養(yǎng)素之間的相互作用，近年來，越來越多學(xué)者關(guān)注膳食模式與衰弱的關(guān)系。一項(xiàng)西班牙的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪2年后高度堅持地中海飲食的老年人（平均年齡81.7歲）衰弱發(fā)生風(fēng)險下降68%（P=0.006），同時肌肉力量下降減少（OR=0.44，P=0.04）[31]。RASHIDI等[32]進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果也顯示，高水平的蔬菜、水果及全谷物的健康膳食模式會減少衰弱發(fā)生風(fēng)險（OR=0.69，P＜0.001）。SANDOVALINSAUSTI等[33]發(fā)現(xiàn)，在為期3.5年的隨訪中攝入超加工食品（如漢堡、面包、蛋糕、餅干等）與西班牙老年人衰弱風(fēng)險增加有關(guān)（OR=3.67，P＜0.001）。另一項(xiàng)前瞻性研究顯示，與攝入＜15 g/d添加糖的老年人相比，攝入≥36 g/d的老年人更易發(fā)生衰弱〔OR=2.27，95%CI（1.34，3.90），P=0.003〕[34]。慢性炎癥在衰弱的病理生理過程中起著一定作用，因此SHIVAPPA等[35]提出了膳食炎癥指數(shù)（dietary inflammatory index，DII）以量化飲食對炎癥的總體影響。一項(xiàng)納入1 948名老年人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪3年后與低DII者相比，高DII者衰弱風(fēng)險更高（OR=2.48，P=0.001）[36]。炎癥膳食模式可能可以預(yù)測衰弱，其從側(cè)面證實(shí)了炎癥在衰弱的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了作用。

4 衰弱患者的營養(yǎng)干預(yù)

營養(yǎng)失調(diào)會增加老年人衰弱發(fā)生風(fēng)險，老年人營養(yǎng)不良發(fā)生率較高，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行營養(yǎng)篩查，營養(yǎng)支持團(tuán)隊(duì)對改善老年人營養(yǎng)狀況十分重要，其應(yīng)是包括老年科醫(yī)師、護(hù)士、營養(yǎng)師、康復(fù)師、藥師等在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。對于一般老年人，每日能量、蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)分別達(dá)到20～30 kCal/kg、1.0～1.5 g/kg。適量補(bǔ)充維生素D和ω-3脂肪酸對改善肌力下降有一定作用；衰弱老年人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行營養(yǎng)和運(yùn)動綜合干預(yù)[22]。

綜上所述，隨著人口老齡化程度加深，近年來我國衰弱患病率大幅增加。衰弱與一系列臨床不良結(jié)局有關(guān)，如身體功能下降、生活質(zhì)量下降、獨(dú)立性受損、殘疾和死亡風(fēng)險升高等，因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)該有效運(yùn)用篩查工具早期識別衰弱、營養(yǎng)不良，并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。營養(yǎng)不良、營養(yǎng)過剩、能量和蛋白質(zhì)攝入不足、微量元素攝入不足均可能增加衰弱發(fā)生風(fēng)險。合適的營養(yǎng)干預(yù)有可能降低衰弱發(fā)生風(fēng)險，延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰弱。然而，目前衰弱的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不完全清楚，仍需要大量臨床數(shù)據(jù)和高質(zhì)量的研究來驗(yàn)證，以期進(jìn)一步了解營養(yǎng)在衰弱的發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用，更好地指導(dǎo)臨床工作。

作者貢獻(xiàn)：王灣灣進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂；李園園、石小天進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集及整理；馬清負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“衰弱，營養(yǎng)，微量元素，膳食模式，能量，蛋白質(zhì)，老年人”為中文關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)，以“frailty，nutrition，trace element，energy，protein，dietary pattern，sarcopenia”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed，檢索時間為建庫至2020年5月。納入關(guān)于衰弱與營養(yǎng)的相關(guān)系統(tǒng)回顧、指南、薈萃分析、原始研究，排除個案報道等。