卒中后認知障礙伴失眠的相關因素研究

朱明錦，眭淑彥，羅方，李波，曹玉林，張永華

卒中包括腦出血和腦梗死，其不僅可以引起偏癱等各種神經系統癥狀，而且可以導致記憶障礙、計算能力下降、視空間障礙等認知功能減退，即卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）。PSCI發病率較高[1]，包括卒中后輕度認知障礙和卒中后癡呆兩種類型，有研究表明卒中患者發生癡呆的風險是正常人的3.5～5.6倍[2]。睡眠障礙是卒中后另一種常見的并發癥，會影響患者預后[3-4]，有研究發現44%的卒中患者有失眠癥狀，而這些患者日常生活質量評分普遍更低[5]。PSCI和失眠常以共病形式存在，且相互影響。本研究旨在對PSCI伴失眠患者的相關因素進行分析，為早期臨床干預提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年8月—2020年2月在浙江省立同德醫院就診的門診及住院卒中患者55例，將PSCI伴失眠患者作為觀察組（n=40），卒中后不伴有認知障礙和睡眠障礙者作為對照組（n=15）。本研究通過浙江省立同德醫院倫理委員會批準。

1.1.1 觀察組納入標準 （1）符合卒中的診斷，診斷標準參考中華醫學會全國第四屆腦血管病學術會議修訂的卒中診斷標準[6]，并經顱腦CT或者MRI確診；（2）符合PSCI的診斷，診斷標準參考2017年《卒中后認知障礙管理專家共識》[7]：卒中發生6個月內認知功能篩查中執行功能/注意力、記憶、語言能力、視空間能力4個領域中至少1個認知領域受損；（3）符合失眠診斷，診斷標準參考2012年《中國成人失眠診斷與治療指南》[8]，包括慢性失眠和短期失眠；（4）年齡35～85歲；（5）意識清晰，能自我表達，無明顯理解障礙；（6）患者或其法定委托人知情同意。

1.1.2 觀察組排除標準 （1）卒中后伴有意識不清或病情嚴重以致不能配合相關檢查；（2）嚴重的精神障礙或既往有精神疾病病史；（3）因伴有完全失語、嚴重認知功能障礙等而不能配合檢查；（4）因合并嚴重的其他軀體疾病而不能配合檢查；（5）發病前已經在治療的睡眠障礙、認知障礙（如阿爾茨海默?。?；（6）長期服用作用于中樞神經系統的藥物（如地西泮、抗抑郁藥、抗精神病藥）。

1.1.3 對照組納入及排除標準 納入標準：符合卒中的診斷標準，卒中發生在6個月內但不伴有PSCI和睡眠障礙。排除標準同觀察組。

1.2 研究方法

1.2.1 記錄一般資料 記錄兩組性別、年齡、身高、體質量、文化程度、高血壓等。

1.2.2 相關臨床量表評估 采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估認知功能（總分30分），Barthel指數評估日常生活能力（總分100分），美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估神經功能缺損癥狀（總分42分），匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評估睡眠狀態（總分21分），漢密爾頓抑郁量表（HAMD）（總分52分）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）（總分56分）評估抑郁、焦慮狀態。

1.2.3 實驗室檢查 患者于22：00后禁食，保持情緒穩定，于次日晨起8：00采集空腹肘正中靜脈血，檢測血清下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸激素促腎上腺激素（ACTH）、皮質醇（CORT）水平和下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）軸激素促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平，以及血清同型半胱氨酸（Hcy）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

1.2.4 磁共振動脈自旋標記序列（ASL）掃描 若患者無磁共振檢查禁忌，并愿意做磁共振檢查，則進行ASL掃描，即利用通用磁共振儀（GE 1.5T，SIGNA Creator），采用ASL對患者進行檢查。掃描參數如下：重復時間（TR）/回波時間（TE）=4 548/10.5 ms，層厚=4 mm，層數為30層，成像視野（FOV）=240 mm×240 mm，脈沖標記時長=1 500 ms，總采集時間=4'24"。通過將灌注信號數據（PWI）代入擬合模型Buxton模型，得到腦血流量（CBF）圖。在GE工作平臺上采集處理后的全腦相對CBF圖，并以此為標準選取感興趣區（region of interests，ROI），觀察腦灌注區域，選取右頂葉（1 000 mm2）、左頂葉（1 000 mm2）、右側額葉（1 000 mm2）、左側額葉（1 000 mm2）、右側顳葉（750 mm2）、左側顳葉（750 mm2）、右側枕葉（600 mm2）、左側枕葉（600 mm2）、右側丘腦（130 mm2）、左側丘腦（130 mm2）、右側腦干（190 mm2）、左側腦干（190 mm2），采用鏡像工具對稱選取雙側大腦半球ROI（見表1）計算CBF值。

1.3 統計學方法 所有數據錄入Excel，建立數據庫，采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組MoCA各條目得分及一般資料比較 觀察組MoCA條目視空間與執行功能得分（2.68±0.92）分（滿分5分），命名得分（2.43±0.50）分（滿分3分），注意得分（2.60±0.93）分（滿分6分），語言得分（1.75±0.54）分（滿分3分），抽象得分（0.93±0.66）分（滿分2分），延遲記憶得分（1.85±0.92）分（滿分5分），定向得分（3.50±1.15）分（滿分6分）。

對照組和觀察組性別、年齡、體質指數（BMI）、高血壓發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組文化程度比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 兩組相關臨床量表評分比較 觀察組MoCA評分、Barthel指數低于對照組，NIHSS、PSQI、HAMD、HAMA評分均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 兩組血清HPA軸、HPT軸激素水平比較 兩組血清TSH、FT3、FT4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組血清ACTH、CORT水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表 4）。

2.4 兩組血清Hcy、NSE水平比較 兩組血清Hcy水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組血清NSE水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 兩組ROI腦CBF值比較 觀察組有19例行磁共振ASL掃描，對照組有8例行磁共振ASL掃描。兩組右頂葉、左頂葉、右側額葉、右側顳葉、左側顳葉、右側枕葉、左側枕葉、右側丘腦、左側丘腦、右側腦干、左側腦干CBF值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組左側額葉CBF值低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表6）。

表1 計算CBF值所選取區域Table 1 Areas selected for evaluating cerebral blood flow

表2 兩組一般資料比較Table 2 Comparison of general demographic data between the two groups

表3 兩組相關臨床量表評分比較（分）Table 3 Comparison of related clinical scales scores between the two groups

2.6 相關性分析

2.6.1 觀察組患者MoCA、PSQI評分與一般資料的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，觀察組患者MoCA評分與年齡呈負相關（P＜0.05），與性別、BMI、文化程度無相關關系（P＞0.05）；觀察組患者PSQI評分與性別、年齡、BMI、文化程度無相關關系（P＞0.05，見表7）。

2.6.2 MoCA、PSQI評分與抑郁、焦慮狀態的相關性分析Spearman秩相關分析結果顯示，觀察組患者MoCA評分與HAMD、HAMA評分無相關關系（rs=0.030，P=0.854；rs=-0.024，P=0.885）；PSQI評分與HAMD、HAMA評分呈正相關（rs=0.603，P＜0.001；rs=0.591，P＜0.001）。

表4 兩組血清HPA軸、HPT軸激素水平比較Table 4 Comparison of serum HPA axis and HPT axis hormone levels between the two groups

表5 兩組血清Hcy、NSE水平比較Table 5 Comparison of serum homocysteine and neuron-specific enolase levels between the two groups

表6 兩組各腦區ROI CBF值比較〔ml·（100 g）-1·min-1〕Table 6 Comparison of cerebral blood flow of regions of interest between the two groups

2.6.3 MoCA、PSQI評分與NIHSS評分、Barthel指數的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，觀察組患者MoCA評分與NIHSS評分呈負相關（rs=-0.478，P=0.002），與Barthel指數呈正相關（rs=0.486，P=0.001）；PSQI評分與NIHSS評分、Barthel指數無相關關系（rs=0.041，P=0.799；rs=0.036，P=0.826）。

2.6.4 MoCA、PSQI評分與血清HPA軸激素水平的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，觀察組患者MoCA評分與血清ACTH、CORT水平無相關關系（rs=-0.250，P=0.119；rs=0.080，P=0.624）；PSQI評分與血清ACTH水平無相關關系（rs=0.042，P=0.799），與血清CORT水平呈正相關（rs=0.635，P＜0.001）。

2.6.5 MoCA、PSQI評分與血清HPT軸激素水平的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，觀察組患者MoCA評分與血清TSH、FT3、FT4水平無相關關系（P＞0.05）；PSQI評分與血清TSH、FT3、FT4水平無相關關系（P＞0.05，見表8）。

2.6.6 MoCA、PSQI評分與血清Hcy、NSE水平的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，觀察組患者MoCA評分與血清Hcy水平無相關關系（rs=-0.299，P=0.061），與血清NSE水平呈負相關（rs=-0.433，P=0.005）；PSQI評分與血清Hcy、NSE水平無相關關系（rs=-0.306，P=0.055；rs=0.080，P=0.624）。

表7 觀察組患者MoCA、PSQI評分與一般資料的相關性分析Table 7 Correlation analysis of MoCA and PSQI scores with general demographic data in the observation group

表8 觀察組患者MoCA、PSQI評分與血清HPT軸激素水平的相關性分析Table 8 Correlation analysis of MoCA and PSQI scores with serum HPT axis hormone level in the observation group

2.6.7 MoCA、PSQI評分與腦CBF值的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，觀察組患者MoCA評分與右頂葉、左頂葉、右側額葉、左側額葉、右側顳葉、右側枕葉、左側枕葉、右側丘腦CBF值呈正相關（P＜0.05），與左側顳葉、左側丘腦、右側腦干、左側腦干CBF值無相關關系（P＞0.05）；PSQI評分與右側枕葉CBF值呈正相關（P＜0.05），與右頂葉、左頂葉、右側額葉、左側額葉、右側顳葉、左側顳葉、左側枕葉、右側丘腦、左側丘腦、右側腦干、左側腦干CBF值無相關關系（P＞0.05，見表9）。

表9 觀察組患者MoCA、PSQI評分與各腦區ROI CBF值的相關性分析Table 9 Correlation analysis between MoCA，PSQI scores and ROI CBF in the observation group

3 討論

卒中是導致人類健康問題的主要疾病之一，發病率高，遺留的殘疾癥狀復雜，可導致患者運動障礙、日常生活能力下降、認知功能受損、交流困難，產生心理問題[9-11]?！度珖谌嗡酪蚧仡櫝闃诱{查報告》[12]指出，卒中居我國致死疾病首位。PSCI屬于血管性認知障礙（VCI），是老年人進展為癡呆的第二位原因[13]。PSCI影響患者的全面康復，2年內病死率接近50%，遠高于卒中后非癡呆患者[14]。PSCI嚴重影響患者生活質量，接近1/3的卒中患者診斷有失眠或在一定時間段伴有失眠癥狀[15]。有研究表明90%的卒中后失眠患者伴有不同程度認知障礙[16]。一項針對北京市某三甲醫院腦卒中患者人口學特征的臨床調查發現，伴有卒中后失眠癥狀的患者認知障礙的發生率高[17]。

本研究通過對PSCI伴失眠患者的臨床資料進行分析發現PSCI伴失眠者和卒中后無認知障礙及失眠者文化程度有統計學差異，與李先鋒等[18]關于缺血性卒中患者認知功能的研究結果類似，因此認為中學以上文化程度是卒中后認知功能的保護因素；原因可能在于MoCA評分會受到文化程度的影響，文化程度低的患者可能出現假陽性，造成結果偏倚[19]。有學者認為知識量隨著受教育程度的增加而擴充，文化程度高者對認知障礙的耐受性強，故建議根據文化程度來調整MoCA評分的界值[20]。本研究相關性分析提示年齡與MoCA評分呈負相關，可解釋為年齡越高則大腦萎縮及退化程度越大，認知功能減退越明顯。

本研究通過對比PSCI患者和單純卒中患者發現除MoCA、PSQI評分有差異外，兩組Barthel指數及NIHSS、HAMD、HAMA評分亦有顯著差異。卒中后神經功能缺損程度是認知障礙的重要因素，PSCI嚴重影響患者日常生活能力[21]。本研究相關性分析提示MoCA評分與NIHSS評分呈負相關，與Barthel指數呈正相關。PSCI患者可能因腦病灶面積過大而導致認知功能下降，故NIHSS評分低，且認知功能下降影響對康復訓練指令的理解，配合差，恢復欠佳，故日常生活能力降低；此外，卒中后失眠患者日間可能出現嗜睡，亦對日常生活能力有負面影響，

本研究結果亦顯示，PSQI評分與HAMD、HAMA評分呈正相關，表明PSQI患者常伴有抑郁、焦慮。一項前瞻性隊列研究表明慢性抑郁、焦慮程度是缺血性卒中后睡眠質量下降的獨立危險因素[22]。五羥色胺（5-HT）是腦內重要的神經遞質，有研究認為卒中后失眠患者5-HT分泌降低，可能與卒中后抑郁的形成相關[23]。

CORT是HPA軸中最重要的一種激素。機體處于應激狀態或嚴重疾病階段時會分泌出更多的糖皮質激素以促進糖異生，增加每搏輸出量，對在應激狀態下的機體產生保護作用[24]。在應激狀態下，促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）從下丘腦釋放，隨后促使垂體前葉ACTH的釋放，ACTH再作用于腎上腺皮質，產生和分泌糖皮質激素，這是HPA軸激活的最終產物。CORT和鹽皮質激素受體結合飽和后會啟動負反饋調節，抑制HPA軸[25]。有薈萃分析結果顯示HPA軸失調與衰老有關[26]。短暫腦缺血發作和急性腦梗死會導致交感神經系統和HPA軸激活并分泌出更多的CORT[27]。過高的CORT水平與記憶力減退、視覺感知障礙有關[28]。研究表明失眠患者HPA軸功能亢進，CRH、ACTH、CORT水平均升高[29]。CHEN等[30]研究發現慢性失眠患者存在選擇性記憶障礙，并可能與CORT水平升高有關。本研究通過檢測受試者空腹血清ACTH和CORT水平發現觀察組患者血清ACTH和CORT水平較對照組高，且觀察組組內相關性研究提示PSQI評分與血清CORT水平呈正相關，推測觀察組患者失眠的發生可能與HPA軸亢進有關。

HPT軸在維持人體生理功能方面發揮著重要作用，可促進機體新陳代謝、生長發育和神經系統的成熟，其發揮生理作用的主要是FT3和FT4。卒中后會出現甲狀腺功能失調，而低三碘甲狀腺原氨酸（T3）/FT3的卒中患者常結局不良[31]。有研究發現卒中后甲狀腺功能異常尤其是低T3者認知障礙發生率高于正常T3者[32]。本研究結果顯示，兩組血清FT3、FT4水平間無差異，且觀察組組內相關性分析中亦未發現認知功能和睡眠情況與HPT軸激素水平有相關性，故暫不能說明甲狀腺功能異常與PSCI的發生有關。

Hcy參與血管內皮細胞損傷，可誘導神經細胞凋亡，從而造成腦組織損傷，是腦血管事件的獨立危險因素，同時亦是VCI的重要危險因素之一[33]，且與VCI程度呈顯著相關[34]。本研究結果顯示兩組血清Hcy水平間無差異，且觀察組組內相關性分析亦未發現MoCA、PSQI評分與血清Hcy水平有顯著相關性，可能原因是目前高Hcy血癥已單獨成為診斷病名，越來越得到患者和醫生的重視，在卒中早期階段可能已經給予維生素B12、維生素B6、葉酸的干預，導致患者入組時血清Hcy水平得到一定程度的控制，影響了本研究結果。

NSE特異性存在于神經元和神經內分泌細胞內，參與糖酵解。外周NSE水平較低是腦損傷的敏感標志物[35]，血清NSE水平與卒中殘疾程度有關，對卒中的嚴重程度和轉歸有較高的預測價值[36]。臨床研究發現老年腦梗死后血管性癡呆患者血清NSE水平明顯高于無癡呆者，且血清NSE水平與簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分呈負相關[37]。有研究發現慢性失眠患者血清NSE水平升高，且與失眠嚴重程度和認知障礙有關[38]。本研究發現觀察組血清NSE水平較對照組升高，且觀察組組內相關性分析發現MoCA評分與血清NSE水平呈負相關，表明PSCI患者的認知功能越差則血清NSE水平越高。

腦血管病所致認知障礙的發病機制可能是腦損傷后特定腦認知功能區受損所致，目前認為VCI患者腦局部或多發代謝性降低和腦血流灌注減少[39]。張文冉等[40]采用CT灌注成像觀察VCI患者的CBF，發現血管性癡呆組在額葉、顳葉、頂葉局部CBF值低于對照組，且低灌注與MMSE評分呈正相關。本研究通過磁共振ASL計算PSCI患者的腦區CBF值，與對照組相比，僅發現左側額葉CBF值低于對照組，而額顳葉癡呆患者最常見的睡眠障礙為失眠[41]，提示PSCI患者的癥狀可能與額葉血流量降低有關。觀察組組內相關性分析發現，MoCA評分與雙側頂葉、雙側額葉、右側顳葉、雙側枕葉、右側丘腦CBF值均呈正相關。本研究采用的磁共振ASL掃描相對于CT灌注成像具有無創的特點，除了磁共振相對禁忌證外，更適合卒中患者的臨床研究[42]。目前關于失眠的腦灌注研究極少，多采用經顱多普勒測量腦底有限的動脈血流[43]，或對睡眠呼吸暫停進行磁共振ASL腦血流研究[44]，對PSCI患者腦灌注表現的研究報道有限。本研究發現PSCI患者的PSQI評分僅與右側枕葉CBF值有相關性，即右側枕葉灌注越好，失眠障礙越嚴重，需要進一步研究加以證實。

本研究的不足之處是對照組樣本量偏少，導致相關臨床結果說服力不足，同時多數卒中患者合并多種慢性疾?。ㄈ绻谛牟?、糖尿病、痛風等），本研究未做進一步的亞組分析，且相關合并癥及既往用藥情況可能對相關實驗室數據有影響；此外，入組患者年齡偏高，配合度及理解力與年輕人相比存在一定程度的減退，相關臨床量表測評結果可能存在假陽性。后期研究需擴大樣本量，制定嚴格的入組標準，保證基線一致性以得到更合理的研究結果。

綜上，本研究發現PSCI患者的日常生活能力、抑郁、焦慮狀態與單純卒中者相比有顯著差異，兩組受試者教育程度存在差異可能對研究結果產生偏倚。PSCI患者的失眠情況與抑郁、焦慮程度有相關性。PSCI患者血清CORT水平偏高且與失眠程度相關，血清Hcy水平較高且與認知障礙程度相關。PSCI患者部分腦區CBF值與認知障礙程度呈正相關，而與失眠程度相關性不大。本研究結果可為臨床治療PSCI患者提供一些思路，即應注重卒中后患者的睡眠情況和認知功能，且除了早期肢體功能康復外，需盡早介入非運動癥狀的康復。

作者貢獻：朱明錦、張永華進行研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋；眭淑彥、羅方、李波、曹玉林進行數據收集；朱明錦、眭淑彥、曹玉林進行數據整理；朱明錦進行統計學處理，撰寫論文，進行論文的修訂；眭淑彥負責文章的質量控制及審校；張永華進行文章的構思與設計，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。