鈉-葡萄糖轉運體2抑制劑輔助治療成年人1型糖尿病的研究進展

張瑜，廖曉陽*，趙茜*，李志超，王偉文

1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是心血管事件的獨立危險因素[1-2]，但其經胰島素治療后血糖達標率低，且長期胰島素使用所導致的頻發低血糖、體質量增加和血壓升高會進一步增加心血管事件發生風險[3-7]。近年來，新型降糖藥物鈉-葡萄糖轉運體2（SGLT2）抑制劑輔助胰島素用于成年人T1DM的治療，有研究顯示其會有效降低血糖、改善心血管危險因素[8]，但也有研究顯示其可能會增加糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的發生風險[9-11]，因此目前尚未一致推薦其用于治療T1DM。新近臨床試驗進一步探討了SGLT2抑制劑治療T1DM的獲益與風險，本文綜述了更新的幾項重要研究結果，以期為SGLT2抑制劑在成年人T1DM的臨床應用和未來研究提供參考。

本文背景：

1型糖尿?。═1DM）影響著全球約2 200萬成年人和40萬兒童的健康和生命，且其發病率正在以每年約3%的速度增長。目前T1DM的治療方法主要包括胰島素注射或泵入、胰島移植、β細胞移植以及造血干細胞移植，其中胰島素治療是最主要的方法，但大部分成年T1DM患者血糖控制達標率僅為21%。此外，即便是血糖達標的成年T1DM患者，長期使用胰島素也會引起許多不良反應如低血糖、體質量增加和血壓升高，并將進一步增加心血管事件發生風險。

本文要點：

目前多數關于鈉-葡萄糖轉運體2（SGLT2）抑制劑的研究只針對2型糖尿病，只有少數研究偏向T1DM。本文綜述了近年來關于SGLT2抑制劑治療成年人T1DM的重要研究，發現SGLT2抑制劑輔助胰島素治療T1DM可有效減低血糖卻不增加低血糖發生風險，可減少胰島素用量并更好地改善糖化血紅蛋白、葡萄糖在目標范圍內時間；同時SGLT2抑制劑可明顯降低成年T1DM患者的體質量和血壓；上述改變均對成年T1DM患者遠期心腦血管預后有著積極的影響。

1 T1DM的治療現狀

T1DM影響著全球約2 200萬成年人和40萬兒童的健康和生命，且其發病率正在以每年約3%的速度增長[12]。T1DM是心血管事件的獨立危險因素[1-2]，目前T1DM的治療方法主要包括胰島素注射或泵入、胰島移植、β細胞移植以及造血干細胞移植[13]，其中胰島素治療是最主要的治療方法。雖然胰島素強化治療可有效降低血糖和改善心血管結局[14]，然而調查研究顯示大多數成年T1DM患者血糖達標率僅約為21%[15-17]。此外，即便是血糖達標的成年T1DM患者，長期使用胰島素也會引起許多不良反應如低血糖[3-5]、體質量增加和血壓升高[6]，從而進一步增加心血管事件發生風險[7]。如今，胰島素治療成年人T1DM已不能滿足人們對血糖控制和心血管事件預防的要求，而新型降糖藥物SGLT2抑制劑用于輔助胰島素治療成年人T1DM不僅可進一步降低血糖、改善血糖控制，還可降低體質量、血壓等心血管危險因素[8，18]。

SGLT2表達于近端腎小管前段，可同時轉運鈉離子和葡萄糖分子，重吸收原尿中約90%的葡萄糖。SGLT2抑制劑可選擇性抑制SGLT2對尿葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖從尿液中排出，因此其降糖機制依賴于腎臟而不是胰島[19-20]。目前SGLT2抑制劑主要應用于2型糖尿?。═2DM）的治療，而在針對成年人T1DM治療的臨床研究中SGLT2抑制劑也顯示出優秀的降糖和控制心血管危險因素的作用，但也有研究報道其會增加DKA發生風險等[9-11]。目前SGLT2抑制劑尚未被推薦用于成年人T1DM的臨床治療，因此找到獲益與風險的平衡點是SGLT2抑制劑用于成年人T1DM臨床治療的關鍵。

2 SGLT2抑制劑輔助治療成年人T1DM的有效性

2.1 對血糖和胰島素用量的影響 自第一個關于SGLT2抑制劑聯合胰島素治療成年人T1DM的探索性研究發現“Remogliflozin etabonate”可降低T1DM患者血糖后[21]，越來越多的研究相繼發現SGLT2抑制劑不僅可降低T1DM患者血糖，還可進一步降低胰島素用量[22-24]，但是這些研究樣本量均偏小，隨訪時間偏短，具有較大局限性。

EASE系列研究包含了EASE-2和EASE-3兩個隨機對照試驗，共納入了1 707例成年T1DM患者[25]。EASE-2研究發現恩格列凈可有效降低T1DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，26周隨訪時恩格列凈組HbA1c較安慰劑組低0.54%（10 mg恩格列凈組）和0.53%（25 mg恩格列凈組）；HbA1c-時間曲線顯示恩格列凈在使用第12周時降糖作用最明顯，在第52周時降糖效果相對減弱；同時恩格列凈組患者胰島素單日使用劑量在第26周隨訪時明顯減少，即相比于安慰劑組平均降低13.3%（10 mg恩格列凈組）和12.7%（25 mg恩格列凈組），且這種效果在第52周隨訪時并無減弱趨勢。EASE-3研究結果進一步證明了恩格列凈減少了成年T1DM患者胰島素用量卻獲得了更好的降糖效果[25]。DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5及其他研究結果與EASE系列研究結果一致，不僅證明達格列凈也具有相似的效果，而且還發現達格列凈在第24周隨訪時降糖效果最優，之后隨著時間延長而有所減弱，而后趨于穩定[26-29]。有學者認為，SGLT2抑制劑增加了尿糖排泄，可引起食欲增加，而T1DM患者進食增加則導致后期SGLT2抑制劑的降糖效果減弱[9]。換言之，T1DM患者在服用達格列凈24周后已經達到了一個新的平衡點，即通過增加進食量來平衡尿液丟失的葡萄糖或熱量。

SGLT2抑制劑減少了成年T1DM患者胰島素用量卻獲得了更滿意的降糖效果，雖然降糖效果在遠期有所減弱但依然優于安慰劑，而且胰島素用量減少對減輕長期使用胰島素造成的體質量增加、血壓升高等不良反應有潛在助益，更利于改善成年T1DM患者遠期心血管預后。

2.2 對葡萄糖在目標范圍內時間（time in range，TIR）的影響 HbA1c只能反映最近3個月的平均血糖，空腹血糖只能代表某個時刻的血糖，均不足以全面、及時地反映T1DM患者24 h血糖波動情況。連續性血糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）可以實時反映T1DM患者血糖，而以此計算出的指標——TIR對患者24 h血糖波動情況的反映更及時和全面[30]。研究發現，卡格列凈可有效改善成年T1DM患者血糖控制情況，增加其TIR（3.9～10.0 mmol/L），如口服卡格列凈100 mg/d可使TIR平均延長11.6%，300 mg/d則可使TIR平均延長10.1%[24]；而達格列凈5 mg/d可使TIR平均延長9.1%，10 mg/d則可使TIR平均延長10.1%[27]；恩格列凈研究也有類似的結果[31]。在EASE-2研究中[25]，恩格列凈可使成年T1DM患者TIR延長2.9 h/d（11.9%，10 mg恩格列凈組）和3.1 h/d（12.9%，25 mg恩格列凈組），且這種改善作用一直持續到用藥第52周。EASE-3研究結果與EASE-2結果一致，此外，該研究還發現服用低劑量恩格列凈（2.5 mg）的成年T1DM患者TIR相比于安慰劑平均延長1.0 h/d（4.3%）[25]；10 mg恩格列凈組和25 mg恩格列凈組對成年T1DM患者TIR的改善作用相似，但低于說明書推薦劑量的恩格列凈（2.5 mg）對成年T1DM患者TIR的改善作用相對較弱，而更低劑量的藥物可能意味著更低的不良反應發生風險，這對尋找SGLT2抑制劑治療成年人T1DM獲益與風險的平衡點提供了新的啟示。

SGLT2抑制劑輔助胰島素治療成年人T1DM可在減少胰島素用量同時降低血糖、改善TIR，從而獲得更好的血糖控制效果，這在臨床試驗二次分析中得到了進一步的證實[32]，而TIR的改善對T1DM患者遠期心血管預后有著極大的助益。

2.3 對心血管結局的影響 SGLT2抑制劑減少了成年T1DM患者胰島素用量，降低了血糖，延長了TIR，這些對改善成年T1DM患者心血管預后有積極意義。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58以及CREDENCE等研究均明確指出SGLT2抑制劑對T2DM患者心血管有明顯保護作用[33-36]，因此人們對SGLT2抑制劑對成年T1DM患者的心血管保護作用寄予了很大的期望。

有研究發現，卡格列凈可減輕成年T1DM患者體質量，隨訪18周時卡格列凈組相比于安慰劑組患者體質量平均減少了2.8 kg（3.4%，100 mg組）和4.4 kg（5.3%，300 mg組）[22]；DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究也證明達格列凈可有效減輕成年T1DM患者體質量[26-27，29]，其結果與卡格列凈研究結果類似，并且作用可持續52周，遠期體質量減輕作用似乎有逐漸增強的趨勢；EASE-2、EASE-3研究結果發現恩格列凈不僅可以減輕成年T1DM患者體質量〔平均差（MD）=-3.3 kg，P＜0.000 1〕，還可以降低收縮壓〔MD=-3.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），P＜0.000 1〕，以及舒張壓（MD=-2.3 mm Hg，P=0.000 6）[25]，且恩格列凈降低體質量和血壓的作用貫穿整個試驗周期（52周），遠期改善作用并未減弱。

DEPICT-1研究中共發生了3例心血管事件，其中1例心絞痛在達格列凈5 mg組（n=277），1例心肌梗死和1例血栓形成在10 mg組（n=296），安慰劑組0例（n=260）[26]。DEPICT-2研究共有6例成年T1DM患者發生了心血管事件，其中達格列凈5 mg組和達格列凈10 mg組分別有1例（0.4%）和3例（1.1%），安慰劑組有2例（0.7%），但各組之間并無統計學差異[27]。DEPICT-1、DEPICT-2研究樣本量偏少，報道的心血管事件數量少，因此目前尚不能明確達格列凈對成年T1DM患者心血管事件影響的結果，有待將來開展更大規模的關于SGLT2抑制劑與成年T1DM患者心血管結局的針對性研究。

雖然目前尚不能確定SGLT2抑制劑對成年T1DM患者心血管結局的影響，但是現有證據表明SGLT2抑制劑可降低成年T1DM患者體質量和血壓，這在臨床試驗二次分析和Meta分析中得到了進一步證實[37-38]，因此SGLT2抑制劑可改善成年T1DM患者心血管事件危險因素并可長期維持，這對T1DM患者遠期心血管事件改善有積極意義。

3 SGLT2抑制劑的安全性

3.1 低血糖 低血糖是成年T1DM患者在降糖治療中最常見的不良反應，而SGLT2抑制劑可進一步降低成年T1DM患者血糖，且低血糖發生率并未增高。多項研究均證明卡格列凈不增加成年T1DM患者低血糖發生風險[22-23，28]；DEPICT-1研究發現，達格列凈5 mg組和達格列凈10 mg組低血糖患者比例（分別為79%、79%）與安慰劑組（80%），以及達格列凈5 mg組和達格列凈10 mg組嚴重低血糖患者比例（分別為8%、6%）與安慰劑組（7%）相比均無統計學差異；同時研究者單獨對HbA1c降低≥0.5%的患者進行進一步分析發現達格列凈5 mg組和達格列凈10 mg組未發生嚴重低血糖患者比例分別為50%和51%，二者均高于安慰劑組的25%[27]。這說明達格列凈不僅不增加成年T1DM患者低血糖和嚴重低血糖發生風險，反而在血糖明顯降低的患者中可進一步降低嚴重低血糖事件發生風險，且這個結果在DEPICT-2、DEPICT-5研究中得到了進一步證實[26，29]：DEPICT-2研究中僅有2例（0.7%）、DEPICT-5研究中僅有2例（1.3%）患者因低血糖退出試驗。

EASE-2、EASE-3研究表明恩格列凈明顯降低了成年T1DM患者低血糖發生風險[25]。上述研究在隨訪52周后發現，相對于安慰劑組而言，恩格列凈10 mg組（RR=0.77，P=0.001 4）及恩格列凈25 mg組（RR=0.79，P=0.003 5）低血糖發生風險均有明顯降低，且恩格列凈組患者夜間低血糖發生率明顯低于安慰劑組。值得注意的是，超低劑量恩格列凈（2.5 mg）同樣降低了成年T1DM患者低血糖發生風險（RR=0.85），這意味著恩格列凈在成年T1DM患者中的應用劑量可能并不局限于說明書的推薦劑量。

雖然目前相關研究樣本量偏小，但研究結果均明確提示SGLT2抑制劑并未增加成年T1DM患者低血糖和嚴重低血糖發生風險，這在臨床試驗結果的二次分析中得到了進一步證明[38]，而且對血糖明顯降低的患者嚴重低血糖事件可能有進一步減少作用。

3.2 DKA DKA是T1DM患者在降糖治療中嚴重的急性并發癥之一，SGLT2抑制劑對成年T1DM患者DKA的影響是決定其在成年T1DM降糖治療中獲益與風險評估結果的關鍵。有研究認為SGLT2抑制劑不會增加DKA發生風險，如DEPICT-1研究中12例成年T1DM患者發生了DKA，但在試驗組和安慰劑組之間DKA發生率并無有效差異[27]；研究人員認為導致DKA的最主要原因是遺漏胰島素注射和胰島素泵故障，而其中僅有1例DKA（發生在達格列凈5 mg組）患者發病原因未能確認。這與伊格列凈相關的研究結果是一致的[39]。

也有研究發現SGLT2抑制劑會增加DKA發生風險，如在DEPICT-2研究中，口服達格列凈的成年T1DM患者DKA發生率明顯高于安慰劑組，即在24周內達格列凈5 mg組和達格列凈10 mg組分別發生了7例（2.6%）和6例（2.2%）DKA，而安慰劑組為0例[27]。有研究表明SGLT2抑制劑雖降低了胰島素用量但進一步增加了β-羥丁酸水平，雖增加了尿糖排泄但進一步降低了血糖，潛在地引起了胰高血糖素分泌增加，進而導致胰島素/胰高血糖素比值下降，促進DKA的發生[40-42]。有關卡格列凈的研究[22]以及EASE-2、EASE-3研究[25]結果均支持SGLT2抑制劑會增加DKA的發生風險（恩格列凈10 mg組、25 mg組以及安慰劑組DKA發生率分別為4.3%、3.3%和1.2%），但是超低劑量的恩格列凈（2.5 mg）例外（恩格列凈2.5 mg組與安慰劑組DKA發生率分別為0.8%、1.2%），這說明減少SGLT2抑制劑劑量可降低DKA的發生風險，這或許可為平衡SGLT2抑制劑風險與獲益提供啟示。

血糖控制在參考范圍內的糖尿病患者發生DKA的原因可能為DKA發生初期SGLT2抑制劑的降糖作用掩蓋了“機體代償性高血糖反應”，因此人們更不容易察覺DKA的發生[10]。一項描述性研究通過評估真實世界中SGLT2抑制劑在成年T1DM患者中的應用情況發現其相較于臨床試驗具有更高的DKA發生風險[43]，可能原因為該研究中的患者接受自我發現和預防DKA的訓練不足等，同時該研究納入的成年T1DM患者數量偏少，數據收集誤差較大，因此研究結果需謹慎看待。

目前SGLT2抑制劑與DKA的關系尚不確定，但是多數研究（包括臨床研究的二次分析結果）均提示SGLT2抑制劑可能會增加DKA的發生風險[38]。DKA的發生或許與SGLT2抑制劑的種類和劑量有關，但是具體機制尚不清楚。在遺漏胰島素注射、胰島素泵故障和伴有感染性疾病的情況下，以及在SGLT2抑制劑使用劑量增加時，DKA的發生風險可能會進一步增加，臨床應用時應予以關注。提升成年T1DM患者對DKA的認識，以及培訓T1DM患者對β-羥丁酸水平的監測將有助于及早發現和預防DKA，有助于減輕DKA的危害。

3.3 其他不良反應 SGLT2抑制劑的作用機制為抑制尿糖重吸收、增加尿糖濃度，促進葡萄糖經尿排泄，其常見的不良反應大多程度輕微。DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究中成年T1DM患者服用達格列凈常見的不良反應有鼻咽炎（約14%）、上呼吸道感染（約5%）、尿路感染（4%～7%）、尿頻（約8%）、口渴（約5%）、胃腸炎（約10%）、頭痛（4%～8%）及背痛（約8%）等[26-27，29]，但這些不良反應大多輕微；急性腎損傷、骨折少見（均≤1%）；達格列凈可增加患者生殖道感染率（2.6%～12.0%），且女性多于男性，但是在所有治療組中均無嚴重生殖道感染病例報道[26]。EASE-2、EASE-3研究發現，恩格列凈可增加成年T1DM患者生殖道感染（約14%）和脫水（約3.3%）發生率[25]，而尿路感染、急性腎損傷、骨折、肝臟不良事件發生率在試驗組和對照組之間并無有效差異。

4 小結和展望

總體來說，目前研究證據表明SGLT2抑制劑有效降低了成年T1DM患者血糖卻并不增加低血糖發生風險，在血糖明顯降低的患者中可能會進一步降低其嚴重低血糖發生風險，減少胰島素用量卻獲得更好的血糖控制效果。SGLT2抑制劑可改善HbA1c、TIR、體質量和血壓，這對成年T1DM患者心血管預后有著積極的影響。SGLT2抑制劑降糖作用可能隨著時間而減弱，最后趨于平衡，而對體質量的改善作用則有持續的趨勢。成年T1DM患者長期使用胰島素所帶來的體質量和血壓上升等不良反應，或許可在胰島素用量減少后得到一定改善。

多數研究均提示SGLT2抑制劑可增加成年T1DM患者DKA的發生風險，但此結論尚有待進一步驗證，不同種類的SGLT2抑制劑可能有不同的結果，尚需大樣本量研究進一步證實。低于說明書推薦劑量的SGLT2抑制劑仍可改善成年T1DM患者血糖及體質量等指標，且伴隨更低風險的不良反應，尤其是DKA的發生風險明顯降低，這或許給尋找SGLT2抑制劑獲益和風險平衡點找到了新方向。使用SGLT2抑制劑后發生的主要不良反應多數較輕微，在成年T1DM患者中耐受性良好，需要關注的是SGLT2抑制劑會增加成年T1DM患者生殖道感染和容量不足風險，對于女性患者和基礎血壓偏低的患者需特別留意。

目前關于SGLT2抑制劑是否適用于成年T1DM患者尚存在諸多問題待解決，如SGLT2抑制劑與DKA的關系及DKA發生機制如何？低劑量或推薦劑量SGLT2抑制劑是否對成年T1DM患者心血管結局有改善？不同腎功能對SGLT2抑制劑療效的影響如何？目前SGLT2抑制劑輔助胰島素治療成年人T1DM的研究樣本量普遍偏小、時間偏短，期待今后更多高質量、長時間臨床試驗的開展。

作者貢獻：張瑜進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；李志超、王偉文負責文章的可行性分析，論文的修訂及文獻資料補充；廖曉陽負責文章質量的控制及審校，對文章整體負責，監督管理；趙茜負責文章質量監督及英文的修訂。

本文無利益沖突。