中藥啟膈散的臨床應用及實驗研究進展

許亞培 楊倩

(河北省中醫院消化內科，河北 石家莊 050011)

啟膈散出自清代醫家程國彭《醫學心悟·卷三·噎膈》，為治療“噎膈”的開關之劑。噎，指噎塞、梗噎，食物下咽困難；膈是格拒，指飲食不下，或下咽后又吐出。方中沙參味甘、微苦，性微寒，入肺、胃經，滋陰生津、清熱涼血；郁金辛苦，性寒，入心、肺、肝經，行氣化瘀、清心解郁，為血中之氣藥，兩藥合用能養胃陰而復津液，調理氣機通暢，為君藥。茯苓甘淡，性平，入心、肺、脾、腎經，滲濕化痰、寧心安神；丹參味苦微寒，入心、肝經，活血祛瘀、清心除煩；川貝母味苦、甘，性微寒，入肺、心經，潤肺化痰、泄熱散結。三藥合為臣藥，可達益脾和胃、活血化痰之效。砂仁辛溫，入脾、胃、腎經，化濕行氣、醒脾消食，使氣血行而不滯，為佐藥。荷葉蒂苦平，入脾、肝、大腸經，清暑去濕、醒脾和胃；杵頭糠甘辛，性平，入胃、大腸經，通腸、開胃下氣、消磨積塊，共為佐使。全方配伍巧妙，共奏行氣解郁、理氣化痰、和胃降逆之效。現代藥理研究證實，沙參對消化性潰瘍有保護作用，具有調節免疫、抗腫瘤、抗突變的作用〔1〕；郁金能增加胃腸道生長抑素合成，促進胃酸、膽汁分泌，具有一定的抗炎、抗氧化、抗腫瘤作用〔2〕；茯苓抑制胃液分泌、緩解胃潰瘍、抗炎增免〔3〕；丹參能修復損傷黏膜，促進食管潰瘍的愈合，同時具有抑制細胞增殖和抑制血管生成、調控細胞周期和誘導細胞凋亡等作用；川貝母可使消化道平滑肌舒張，緩解痙攣疼痛〔4〕；砂仁可促進胃蛋白酶分泌，促進胃排空和胃蠕動，有效防止潰瘍的產生和復發〔5〕；荷葉蒂中含有的堿類物質，可緩解腸道平滑肌痙攣；杵頭糠內含有抗癌物質，可達到抗腫瘤效果。啟膈散治療噎膈的范圍較廣，臨床當中常用于治療食管癌、反流性食管炎、賁門失弛緩癥、Barrett食管等疾病。現將近5年中藥啟膈散在臨床應用及實驗研究進展進行綜述。

1 食管癌

《內經》中記載“三陽結謂之膈”、“膈塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也”“飲食不下膈噎不通，食則吐”“膈中，食飲入而還出，后沃沫”。陳高陽等〔6〕認為本病多與情志不暢、嗜酒辛辣、年老久病等因素有關，進而導致脾胃虛弱無以運化水濕，聚濕生痰，痰濕內阻，氣血不暢，瘀血內停于食道所致。運用啟膈散加減聯合同步放化療治療30例中晚期食管癌患者，提高了患者生存質量，減少不良反應。啟膈散基本方：丹參、郁金、川貝各12 g，茯苓、北沙參各15 g，荷葉蒂、砂仁各6 g。若胸悶痰多，加陳皮、半夏、全瓜蔞；若口燥咽干，加玄參、蘆根、天花粉；若郁久心煩，加黃連、梔子。楊國武〔7〕認為病位在食道，與肝、脾、腎有關，三臟功能失調，痰、氣、瘀阻塞食道，胃氣不能通降，津液干涸失于潤養，應用啟膈散加減(沙參、丹參各9 g，蒲黃、黃連各6 g，茯苓3 g，川貝母4.5 g，郁金15 g，砂仁殼12 g，荷葉蒂2個，杵頭糠1.5 g)聯合化療治療中晚期食管癌，并同時以單純應用化療的20例中晚期食管癌患者作對照組，研究顯示，啟膈散聯合化療治療中晚期食管癌療效確切，可提高患者生存率，減少化療引起的不良反應。《醫學心悟》指出：“凡噎膈癥，不出胃脘干槁四字”，李晶等〔8〕認為本病的病理機制是血液衰耗，胃脘干槁，以甘潤濡養為治療大法，癥狀表現為痰濁內停者，常養陰與化痰并用，在化痰基礎上重用川貝、茯苓等甘淡之品，稍佐砂仁芳香化濕，以達“養陰不滋膩，化痰不燥濕”。張玉雙等〔9〕研究加味啟膈散對128例Ⅰ期食管癌根治術后和Ⅱ～Ⅲ期輔助化療完成后復發轉移及生存質量的影響，術后3 w開始服用加味啟膈散(丹參、沙參、砂仁、貝母、玄參、麥冬、荷葉各10 g，茯苓、浮小麥各30 g，郁金15 g，生地20 g)。治療組無病生存時間明顯長于對照組，治療組與對照組1年復發轉移率分別為9.4%、19.6%，差異有統計學意義(P<0.05)。

史會娟等〔10〕研究啟膈方能夠增強食管癌細胞中Cx26蛋白及mRNA水平的表達，減緩食管癌細胞Eca109、TE13的增殖與遷移能力。尹素改等〔11〕研究啟膈散乙酸乙酯提取物可有效抑制Eca109細胞中信號傳導及轉錄激活蛋白(STAT)3信號通道，加速細胞凋亡。周凌等〔12〕、崔姍姍等〔13〕研究啟膈散有效成分可抑制食管癌細胞增殖、小管形成、遷移，促進細胞凋亡，抑制Eca-9706細胞分泌血管內皮生長因子(VEGF)和白細胞介素(IL)-6，增加內皮細胞遷移。吳耀松等〔14〕提出啟膈散可通過STAT3信號通路降低食管癌細胞上清對樹突細胞成熟的直接影響。史會娟等〔15,16〕發現啟膈散提取物能夠增加Cx32蛋白表達水平，增強食管癌細胞間同質黏附力，抑制食管癌細胞發生微絲骨架重排，進而抑制食管癌細胞的遷移。呂翠田等〔17〕指出啟膈散在誘導細胞凋亡的途徑中，可激活執行凋亡的關鍵蛋白酶Caspase-3，抑制食管癌細胞株EC9706細胞增殖。楊聯河等〔18〕分析研究啟膈散含藥血清和順鉑在抑制食管癌細胞EC9706增殖方面具有較強的協同作用，抑制miR-21表達水平，升高程序死之蛋白(PDCD)4和磷酸酶和張力蛋白類似物(PTEN)基因表達。呂翠田等〔19〕證實啟膈散可提高IL-10細胞因子水平，提高CD3+、CD19+、CD8+淋巴細胞，降低CD4+/CD8+比例，改善免疫功能失衡，提高生存質量。

2 反流性食管炎

反流性食管炎歸屬于中醫學“吐酸”“嘈雜”“反胃”“噎膈”等范疇，《素問·至真要大論》記載“諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱”〔20〕。有研究〔21，22〕認為本病屬本虛標實，陰虛為主，氣滯為標，當以養陰和胃、行氣降逆為治療大法，《金匱翼》曰：“虛者潤養，實者疏瀹”，凡陰液不足，食管失于濡潤者，當用滋陰生津之品”，故以啟膈散合沙參麥冬湯加減治療。若抑郁急躁、睡眠欠佳，加合歡皮、煅龍齒、首烏藤；若吞咽苦難，加石見穿、威靈仙；若瘀血內停，加炙刺猬皮；若胃脘疼痛，加陳皮、木香、枳實、九香蟲；若脹滿噯氣、惡心嘔吐，加炒蒼術、厚樸、陳皮、姜半夏；若陰虛便干，加石斛、萊菔子、決明子；若反酸明顯造成食管黏膜損害，加烏賊骨、瓦楞子、木蝴蝶、白及等抑酸護膜。李萍〔23〕認為本病病機為虛實夾雜、胃失和降，“虛者補之、實者瀉之”，將92例患者隨機分為兩組，治療組采用啟膈散聯合奧美拉唑治療，對照組給予奧美拉唑，啟膈散(沙參、丹參、茯苓、荷葉蒂各15 g，川貝母、甘草各6 g，三七粉、砂仁各3 g，郁金10 g)，全方理氣化痰、和胃降逆、健脾活血，若屬胃寒，去沙參，加法半夏10 g，木香10 g，吳茱萸2 g；若屬胃熱，加竹茹20 g，黃連3 g，白花蛇舌草30 g；若屬脾胃虛弱，加白術20 g，黨參15 g，山藥20 g，當歸10 g。治療8 w后，治療組總有效率(91.3%)明顯高于對照組(80.4%)(P<0.05)，治療組半年復發率(23.9%)明顯低于對照組(82.6%)(P<0.05)。同時能夠降低P16及NO蛋白水平，提高胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)胃腸激素水平。賴林俊〔24〕提出本病病機為情志不暢、飲食傷胃，導致肝氣犯胃，胃失和降，胃氣上逆，胃內容物逆行于食管，治以理氣化痰解郁，和胃降逆。將72例反流性食管炎患者隨機分為兩組，治療組給予加減啟膈散(茯苓、丹參、沙參、荷葉蒂15 g，砂仁、川貝母、甘草各6 g，郁金20 g，三七3 g)。若胃熱者加用黃連8 g，竹茹20 g，白花蛇舌草30 g；若胃寒者去沙參，重用砂仁12 g，加吳茱萸6 g，木香10 g，法半夏10 g；若胃氣虛者加用紅參5 g，白術20 g，山藥20 g；若胃陰虛者加用玉竹15 g，麥冬15 g，佛手10 g；若血虛者加用黃芪25 g，當歸10 g，白芍15 g。對照組給予雷貝拉唑片，連續治療8 w。治療組總有效率88.9%，對照組總有效率91.7%，兩組比較無統計學意義(P>0.05)。加減啟膈散使中焦之氣升降順暢而病邪無以滋生，故療效好且復發率低。陳思宇等〔25〕認為本病多由肺胃津液枯竭、氣結痰凝所致，治療組40例給予啟膈散加減(沙參15 g，丹參、茯苓各12 g，川貝母、砂仁各5 g，荷葉10 g，郁金、甘草各3 g)，共奏氣血同調、潤燥相宜、潤燥解郁、化痰降逆之功，辨證加減：胃脘灼痛加黃連、蒲公英、連翹、川楝子；腹脹加陳皮、枳實、厚樸；大便干結加玄參、天冬、火麻仁；反酸噯氣加烏賊骨、煅瓦楞子、旋覆花、代赭石；胸脅疼痛加郁金、佛手；形寒肢冷、食少便溏加附子、肉桂、蒼術、黨參、山藥；口黏納呆加藿香、焦山楂。對照組給予雷貝拉唑鈉腸溶片。治療后治療組總有效率(85%)顯著高于對照組(65%)(P<0.05)。啟膈散加減可明顯改善反流癥狀，胃食管反流病健康相關生存質量(GERD-HRQL)癥狀評分降低明顯。黃方正〔26〕觀察啟膈散聯合半夏瀉心湯治療反流性食管炎的臨床療效，將患者128例分為兩組，治療組給予姜半夏、沙參、丹參、郁金各10 g，黨參15 g，黃芩、砂仁、黃連、干姜各9 g，甘草3 g，大棗5枚，荷葉蒂2個，杵頭糠2 g，川貝母5 g。肝郁化熱加柴胡、白芍、牡丹皮、梔子；脾虛氣滯加丁香、柿蒂、元胡、川楝子，全方辛開苦降、補虛解郁、潤燥化痰。對照組口服西沙必利，療程均為30 d。治療組總有效率(93.75%)明顯高于對照組(68.75%)(P<0.05)。姚桂芳〔27〕將120例胃食管反流病患者分為治療組與對照組，前者應用啟膈散辯證加減(沙參、丹參30 g，郁金、麥冬各10 g，旋復花、代赭石各15 g，砂仁6 g，荷葉蒂3個，川貝15 g，茯苓20 g)。夜寐欠安加百合20 g，首烏騰30 g，浮小麥15 g；反酸胃灼熱加白芨30 g，煅瓦楞20 g，海螵蛸15 g；胃脘脹滿加佛手、建曲各10 g，雞內金15 g，治療后痊愈38例，有效18例，無效4例，總有效率93.33%，后者給予蘭索拉唑、多潘立酮片和小蘇打，痊愈26例，有效18例，無效16例，總有效率73.33%，兩組療效之間的差異有統計學意義(P<0.05)。

3 賁門失弛緩癥

《素問·至真要大論》曰:“厥陰之復……甚則入脾，食痹而吐”，這是最早提出“食痹”之名，《證治匯補》云：“食痹者，食已則心下痛，吐出乃止，此因胃脘痰飲惡血留滯于中所致，薤白半夏湯治之”。周強等〔28〕認為本病以胃失和降、痰瘀阻膈為主要病機，以行氣降逆和胃、化痰活血通膈為基本治法。李晟瑋等〔29〕提出本病中醫診斷為噎膈，治以健脾益氣，理氣開郁，降逆和胃，化痰消瘀。予啟膈通降湯加減(法半夏、郁金、丹參、枳實、茯苓、旋覆花、蘇梗、貝母、赤芍、地龍、地鱉蟲、大棗各10 g，代赭石15 g，黨參30 g，干姜5 g)，若胸骨后疼痛加檀香、桃仁、延胡索、九香蟲、赤芍、丹皮、三七粉；若煩躁抑郁加柴胡、香附；若惡心嘔吐加竹茹、沉香；大便干結重用焦白術；陽虛加黃芪、白術、山萸肉、肉桂；陰虛加生地、麥冬、天花粉；血虛加當歸、阿膠。柳治等〔30〕將40例早期賁門失弛緩患者隨機分為治療組與對照組各20例，應用定時吞鋇試驗(TBE)觀察啟膈散對早期賁門失弛緩癥的臨床療效，治療組給予啟膈散加減(沙參15 g，丹參9 g，茯苓6 g，川貝母10 g，郁金10 g，砂仁殼6 g，荷葉蒂2個，杵頭糠5 g)，對照組給予硝苯地平片。治療組治療1月后總有效率為95%，治療3月后總有效率為100%，對照組治療1月總有效率為90%，治療3月總有效率為80%，證實啟膈散加減治療早期賁門失弛緩癥安全、有效、預后良好。

4 Barrett食管

Barrett食管是食管腺癌唯一被公認的癌前病變〔31〕，故本病的診斷及治療很重要。中醫學認為其可歸屬于“噎膈”范疇。其病機可歸納為飲食所傷、情志不暢及臟腑失調，氣滯、痰阻、血瘀、熱毒互結，久之津傷血燥，使食道阻滯狹窄，病理性質屬本虛標實，治宜開郁化痰，潤燥降氣。祁友松等〔32〕認為本病總屬胃失和降，腑氣不通，《醫學真傳·心腹痛》提出:“夫通者不痛，理也。但通之之法，各有不同。調氣以和血，調血以和氣，通也：下逆者使之上行，中結者使之旁達，亦通也；虛者助之使通，寒者濕之使通，無非通之之法也。”提出運用“通”法治療Barrett食管，情志不暢宜疏肝理氣、和胃降逆，痰瘀互結宜清熱化痰、化瘀導滯，火熱津傷宜清熱養陰和胃。路偉偉〔33〕認為痰氣瘀阻為本病病機關鍵，應以開郁化痰、祛瘀散結、潤燥降逆為治療大法，以虎七散合啟膈散加減為基本方，其中以啟膈散加減開郁化痰，潤燥降逆，配服虎七散理氣化痰，破瘀軟堅、解毒抗癌，臨床療效甚佳。具體方藥如下：壁虎30 g，三七40 g，沙參15 g，川貝母10 g，郁金10 g，桃仁10 g，丹參15 g，茯苓10 g，甘草片6 g，石見穿30 g，荷梗9 g，烏賊骨15 g。加減:瘀血重者，加三棱、莪術；胃灼熱反酸重者，加左金丸、煅瓦楞；疾病后期陰虛血燥明顯者，加玉竹、麥冬、枇杷葉、竹茹清胃熱、降胃氣，以達潤燥降逆之效。陳小弟〔34〕運用自擬四逆啟膈散加減治療Barrett食管，治療組31例給予自擬四逆啟膈散(柴胡、白芍、郁金各10 g，北沙參、威靈仙各20 g，丹參、茯苓、急性子、石見穿、浙貝母各15 g，砂仁、枳殼、甘草各6 g，荷葉蒂5 g，麥芽30 g)。胃灼熱加黃連，胸痛加瓜蔞仁，泛酸加瓦楞子。對照組29例采用奧美拉唑加多潘立酮口服。1個月為1個療程，均連續服用3個療程。治療組總有效率為93.5%，對照組總有效率為68.75%，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組復發2例，復發率為9%，對照組復發11例，復發率為79%。兩組復發率比較有顯著性差異(P<0.01)。

綜上，啟膈散主治噎膈、咽下梗塞、食入即吐或朝食暮吐、胃脘脹痛、舌絳少津、大便干結者。過去多用于治療食管癌等引起的惡性狹窄，通過多年臨床研究發現還可用于反流性食管炎及賁門失弛緩等引起的胃、咽喉等疾病，同時從實驗方面拓展思路，研究其發病機制及規律，輔助食管癌放化療療效確切，古方新用,發揮了中醫藥多途徑、多靶點的治病特點。