老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清hs-CRP、CTRP-9、YKL-40水平變化及臨床意義

張 巍，朱婭麗，杜維桓，陳濟超，李德善，紀 紅

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一種以不完全可逆持續性氣流受限為特征的呼吸系統疾病，與嚴重接觸有害顆粒或氣體導致的氣管和(或)肺泡異常有關[1]。有文獻報道，COPD是世界上第三大死亡原因，到2020年已造成300多萬人死亡；若不采取預防措施，在未來10年內，COPD導致的死亡人數將增加30%[2]。若COPD患者病情控制不理想，則易發展至慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD)，嚴重影響患者肺功能，降低患者生活質量，增加患者死亡風險[3]。因此，尋找能夠預測AECOPD的標志物，盡早制定干預措施，延緩病情進展，可改善預后。

目前，AECOPD的發病機制尚不完全明確，但有研究報道氣道高反應性、呼吸道平滑肌細胞持續性痙攣和炎癥反應與其發病密切相關[4]。超敏C反應蛋白(hs-CRP)是臨床常用的炎性標志物，可作為AECOPD的診斷標志物，但是其特異度相對較差。補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白-9(CTRP-9)主要表達于脂肪組織，具有調節糖脂代謝、抗氧化和抗炎癥反應的作用[5]。甲殼質酶蛋白-40(YKL-40)是一種由多種細胞分泌的炎性糖蛋白，特別是由活化的巨噬細胞和中性粒細胞分泌，具有調節炎癥的作用[6]。CTRP-9 和YKL-40與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和哮喘等疾病密切相關[7-8]，但是現臨床關于二者與COPD的研究尚少。本研究探討老年AECOPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平變化及臨床意義，以期為其臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017年6月—2019年12月航天中心醫院(北京大學航天臨床醫學院)收治的符合納入及排除標準的老年COPD 157例，其中AECOPD 63例作為AECOPD組，穩定期COPD 94例作為穩定期COPD組；另選取同期于該院進行體檢的健康體檢者50例作為對照組。AECOPD組男41例，女22例；年齡60～78(69.02±5.33)歲；體質量指數(BMI)(22.99±2.35)kg/m2；有吸煙史34例。穩定期COPD組男60例，女34例；年齡60～75(67.84±5.01)歲；BMI(23.44±2.96)kg/m2；有吸煙史42例。對照組男29例，女21例；年齡60～75(67.74±4.58)歲；BMI(23.73±2.81)kg/m2；有吸煙史16例。3組性別、年齡、BMI和吸煙史比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行，所有研究對象和(或)其家屬均簽署相關知情同意書。

1.2納入及排除標準 納入標準：①所有COPD患者均符合“COPD診治指南(2013年修訂版)”[9]中COPD及AECOPD診斷標準；②年齡≥60歲。排除標準：①支氣管擴張、哮喘和氣胸等其他呼吸系統疾病者；②嚴重肝腎功能障礙者；③血液系統疾病或腫瘤者；④免疫系統疾病者；⑤精神障礙或拒不配合者。

1.3研究方法 收集研究對象一般資料，包括年齡、性別和BMI等。采集所有研究對象空腹靜脈血2～3 ml，以3000 r/min分離血清，放置-20℃冰箱備用。應用Olympus AU5400全自動生化分析儀采用免疫比濁法檢測血清hs-CRP水平，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清CTRP-9和YKL-40水平。應用Power Cube-Body型肺功能檢測儀(德國GANSHORN Medizin Electronic Gmb H公司生產)檢測肺功能指標，包括第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)和第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4觀察指標 比較3組血清hs-CRP、CTRP-9、YKL-40水平和肺功能指標，采用Pearson相關性分析探討血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平與COPD患者肺功能指標相關性，應用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40對AECOPD患者診斷價值。

2 結果

2.13組血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平比較 3組血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。與對照組比較，AECOPD組和穩定期COPD組血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平均升高，差異有統計學意義(AECOPD組：t=15.256、P<0.001，t=11.216、P<0.001，t=12.710、P<0.001；穩定期COPD組：t=12.520、P<0.001，t=5.229、P<0.001，t=6.238、P<0.001)；與穩定期COPD組比較，AECOPD組血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平升高，差異有統計學意義(t=6.138、P<0.001，t=8.715、P<0.001，t=7.507、P<0.001)。見表1。

2.23組肺功能指標比較 3組FEV1%和FEV1/FVC總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。與對照組比較，AECOPD組和穩定期COPD組FEV1%和FEV1/FVC均降低，差異有統計學意義(AECOPD組:t=23.472、P<0.001，t=26.124、P<0.001；穩定期COPD組:t=15.364、P<0.001，t=13.626、P<0.001)；與穩定期COPD組比較，AECOPD組FEV1%和FEV1/FVC降低，差異有統計學意義(t=11.013、P<0.001，t=14.094、P<0.001)。見表2。

表1 AECOPD、穩定期COPD和健康體檢者3組血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平比較

表2 AECOPD、穩定期COPD和健康體檢者3組肺功能指標比較

2.3COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平與肺功能指標相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平與FEV1%(r=-0.409，P<0.001;r=-0.541，P<0.001;r=-0.520，P<0.001)及FEV1/FVC(r=-0.399，P<0.001;r=-0.557，P<0.001;r=-0.539，P<0.001)呈負相關。見圖1a、1b，2a、2b和3a、3b。

2.4血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40對AECOPD診斷價值 ROC曲線分析結果顯示，血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40診斷AECOPD的最佳截斷值分別為10.54 mg/L、148.58 ng/ml和46.23 ng/ml，此時診斷AECOPD具有較高的敏感度與特異度，且血清CTRP-9和YKL-40診斷AECOPD的曲線下面積高于血清hs-CRP，見圖4和表3。

圖1 COPD患者血清hs-CRP水平與肺功能指標Pearson相關性分析

圖2 COPD患者血清CTRP-9水平與肺功能指標Pearson相關性分析

圖3 COPD患者血清YKL-40水平與肺功能指標Pearson相關性分析

3 討論

近年來由于環境等因素影響，COPD發病率呈逐年上升趨勢，且以老年人群發病為主，給老年人生活質量造成了嚴重影響。COPD是一種異質性疾病，尋找早期可以識別的標志物，指導臨床治療，延緩病情進展，至關重要。盡管COPD的發病機制現尚不完全清楚，但機體炎癥反應與其發病密切相關[10]。hs-CRP是一種由肝臟分泌的急性時相反應蛋白，為常見的炎性標志物，能夠快速診斷急性感染性疾病，并對疾病治療效果判斷具有較好敏感度。正常情況下，機體hs-CRP水平極低，但當機體發生炎癥反應時，肝細胞在白細胞介素-6的介導下大量分泌hs-CRP，而且其水平高低與炎癥反應程度密切相關[11]。本研究結果顯示，與對照組比較，AECOPD組和穩定期COPD組血清hs-CRP水平均升高；與穩定期COPD組比較，AECOPD組血清hs-CRP水平升高，差異有統計學意義。表明hs-CRP參與COPD病理生理過程。分析原因可能是COPD患者發病時，氣管痙攣造成局部組織缺氧，吞噬細胞清除功能增強，受損組織得不到及時修復，加劇機體炎癥反應，使血清hs-CRP水平明顯上升[12]。

CTRP-9是脂肪組織分泌的一種脂肪因子，結構與脂聯素相似，具有調控脂質代謝、保護血管內皮、抑制血小板激活和調節炎癥反應的作用[13]。血清CTRP-9水平受機體代謝狀態和炎性因子的調控，當機體發生炎癥反應時其水平會升高。本研究結果顯示，與對照組比較，AECOPD組和穩定期COPD組血清CTRP-9水平均升高；與穩定期COPD組比較，AECOPD組血清CTRP-9水平升高，差異有統計學意義，與童聰等[14]研究結果類似。提示CTRP-9在COPD發病過程中發揮重要的作用。分析原因可能為COPD患者肺功能受限，長期處于低氧狀態，引起肺缺氧，而低氧能夠激活核因子(NF)-κB及其相關炎癥通路，促進腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6等炎性因子分泌，加重機體炎癥反應，影響機體CTRP-9的分泌[7]。有研究發現,線粒體功能障礙時，機體CTRP-9水平明顯上升；而炎癥反應能夠影響COPD患者線粒體功能，從而反饋性增加CTRP-9的分泌[15]。另外，在COPD發病過程中，高水平CTRP-9能夠誘導白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α等炎性因子的分泌，進一步加劇氣管炎癥反應，導致AECOPD發生[14]。

圖4 血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40對AECOPD診斷價值的ROC曲線

表3 血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40對AECOPD診斷價值的ROC曲線分析結果

YKL-40是相對分子量為40 kD的糖蛋白，屬于18糖基水解酶家族的幾丁質酶成員，因其N端起始氨基酸為酪氨酸 (Y) 、賴氨酸 (K) 和亮氨酸 (L) 被稱為YKL-40，可作為急慢性炎癥相關標志物，在氣管重塑和組織纖維化中發揮重要作用[16]。本研究結果顯示，與對照組比較，AECOPD組和穩定期COPD組血清YKL-40水平均升高；與穩定期COPD組比較，AECOPD組血清YKL-40水平升高，差異有統計學意義，與Azab等[17]研究結果類似。提示YKL-40在COPD發病過程中發揮重要作用。分析原因可能是COPD患者炎癥反應能刺激巨噬細胞大量分泌中性粒細胞趨化因子，使得大量中性粒細胞聚集在氣管、肺泡及肺血管中，而中性粒細胞又能夠分泌YKL-40，從而使血清YKL-40水平明顯升高；且YKL-40可通過激活肺泡巨噬細胞導致組織炎癥和重塑，影響肺功能，加速病情進展[18]。另外，YKL-40的分泌能夠激活絲裂原活化蛋白激酶、NF-κB和蛋白激酶B等細胞因子通路，而這些通路與COPD的發病密切相關[19]。

肺功能指標能反映COPD患者氣流受限程度，在COPD的診斷和預后評估中具有重要作用[12]。本研究結果顯示，與對照組比較，AECOPD組和穩定期COPD組FEV1%和FEV1/FVC均降低；與穩定期COPD組比較，AECOPD組FEV1%和FEV1/FVC降低，差異有統計學意義。Pearson相關性分析結果顯示，COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平與FEV1%及FEV1/FVC呈負相關。提示COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平越高，肺功能越差。本研究ROC曲線分析結果顯示，血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40診斷AECOPD的最佳截斷值分別為10.54 mg/L、148.58 ng/ml和46.23 ng/ml，此時診斷AECOPD具有較高的敏感度與特異度，且血清CTRP-9和YKL-40診斷AECOPD的曲線下面積高于血清hs-CRP。說明血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40可作為診斷AECOPD的標志物，且血清CTRP-9和YKL-40診斷AECOPD的價值高于血清hs-CRP。

綜上所述，老年COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平升高，且與肺功能指標密切相關；血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40可作為診斷AECOPD的標志物，且血清CTRP-9和YKL-40診斷AECOPD的價值高于血清hs-CRP。