血清CCCK-18 表達對腦梗死患者r-tPA 靜脈溶栓后出血轉化的風險預測價值分析

劉彩霞

腦梗死是指因腦部血液供應出現障礙,缺血、缺氧導致局限性腦組織缺血性壞死或軟化,臨床表現為猝然暈倒、半身不遂,嚴重時發生語言、智力障礙等。出血轉化(hemorrhagic transformation,HT)是指在腦梗死發生后由于缺血區血流再灌注致使梗死區繼發性出血,也可發生于溶栓、抗凝治療后,其發病機制多認為是血腦屏障破壞及缺血再灌注損傷［1］。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,r-tPA)靜脈溶栓是目前急性腦梗死最有效的治療方法,但會增加HT 發生風險［2］。血清Caspase 切割的細胞角蛋白18(caspase-cleaved cytokeratin 18,CCCK-18)是細胞角蛋白18(cytokeratin-18,CK-18)被半胱天冬酶在不同位點切割后形成的片段［3］。研究發現,血清CCCK-18 水平升高與高血壓、腦出血、阿爾茲海默癥關系密切［4,5］,提示CCCK-18 可能作為心腦血管疾病的預后生物標志物。因此,本研究通過探討血清CCCK-18 對腦梗死r-tPA 靜脈溶栓后出血轉化的預測價值,以期為臨床治療腦梗死提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月～2019 年6 月于本院行r-tPA 靜脈溶栓治療的93 例腦梗死患者,均符合中國急性缺血性腦卒中診治指南［6］中的診斷標準,根據是否發生HT 將患者分為HT 組(42 例)及未HT 組(51 例)。HT 組男24 例,女18 例；年齡32～76 歲,平均年齡(62.41±10.32)歲。未HT 組男32 例,女19 例；年齡35～78 歲,平均年齡(61.74±11.26)歲。兩組患者的一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。納入標準：①納入病例均符合全國第四屆腦血管會議制定的腦梗死診斷標準,并在發病3 d 內經頭顱CT 或磁共振成像(MRI)證實；②年齡≥18 歲；③發病2 周內均進行頭部CT 或MRI 復查；④首次頭顱影像學檢查未發現出血,復查頭顱CT 或MRI 時發現有顱內出血。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全者；②有腦梗死臨床癥狀但影像學檢查無腦梗死征象；③未復查者；④有既往腦創傷、腦卒中病史者。所有患者及家屬均知曉此次研究并自愿簽署知情同意書,本研究獲得本院倫理委員會批準同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 患者入院時由專業人員詢問并記錄一般情況,包括年齡、性別、生活習慣(吸煙史、飲酒史)、既往病史,利用美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS) 對患者溶栓治療前、溶栓治療后3 d 神經功能進行評分。

1.2.2 血清學檢查 患者入院后取次日清晨空腹靜脈血4 ml,2000 r/min 離心10 min 后取上層清液于干凈EP 管,利用AU5800 全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特)及配套試劑檢測患者TG、TC；利用ELISA 檢測血清CCCK-18 水平,人細胞角蛋白18-M30 試劑盒(貨號：DA6470214)購自上海一基實業有限公司,操作過程嚴格按照說明書步驟進行。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組的年齡、性別、體質量指數、吸煙史、飲酒史、高血脂癥史、糖尿病史、高血壓史、TG、TC 水平、血清CCCK-18 水平及NIHSS 評分,并分析腦梗死患者靜脈溶栓后發生HT 的危險因素分析。NIHSS 評分越高患者的神經功能缺損越嚴重。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；危險因素分析采用Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者年齡、性別、體質量指數、TG 水平及吸煙史、飲酒史、高脂血癥史、糖尿病史比例比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；HT 組患者TC 水平低于未HT 組、高血壓史比例高于未HT 組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者血清CCCK-18 水平及NIHSS 評分比較治療前,HT 組患者血清CCCK-18、NIHSS 評分均明顯高于未HT 組,差異有統計學意義(P＜0.05)；治療后3 d,HT 組患者血清CCCK-18、NIHSS 評分均高于治療前,未HT 組患者血清CCCK-18、NIHSS 評分均明顯低于治療前,差異有統計學意義(P＜0.05)；且治療后3 d HT組患者血清、NIHSS 評分均高于未HT 組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 腦梗死患者靜脈溶栓后發生HT 的危險因素分析以腦梗死患者靜脈溶栓后是否發生HT 為因變量,以治療前TC、高血壓史、CCCK-18、NIHSS 評分為自變量進行多因素Logistic 回歸分析,結果顯示有高血壓史、治療前高CCCK-18 水平、治療前高NIHSS 評分是腦梗死患者靜脈溶栓后發生HT 的危險因素(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床資料比較［,n,n(%)］

表1 兩組患者臨床資料比較［,n,n(%)］

注：與未HT 組比較,aP＜0.05

表2 兩組患者血清CCCK-18 水平及NIHSS 評分比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與未HT 組比較,bP＜0.05

表3 腦梗死患者靜脈溶栓后發生HT 的危險因素分析

2.4 ROC 曲線分析 ROC 結果顯示,治療前血清CCCK-18 水平、NIHSS 評分預測腦梗死r-tPA 靜脈溶栓后HT 的AUC 分別為0.820(95%CI：0.726,0.872)、0.824(95%CI：0.731,0.875),二者聯合預測的AUC 為0.902(95%CI：0.821,0.947)。

3 討論

腦梗死是一種以腦部發生急性缺血為主要征狀的腦卒中,該病發病急,病情進展快,患者若未在時間窗(3 h)內得到有效治療,均會遺留不同程度的殘疾,嚴重時可造成患者死亡,給患者健康造成巨大威脅。目前r-tPA 被認為是治療腦梗死最有效的藥物,該藥物通過將酪氨酸殘基與纖維蛋白結合,激活纖溶酶原,使其轉化為有活性的纖溶酶,起到溶解血栓的作用,使腦部堵塞實現再通,降低患者缺血再灌注損傷等風險,提高治療安全性［7］。但由于患者病理生理過程的復雜性,若靜脈溶栓治療嚴重不足時即會發生HT,因此找到能特異性指示病情發展的生物指標具有重要臨床意義。

腦梗死患者根據其病情嚴重程度會造成不同程度的腦損傷,目前診斷靜脈溶栓后HT 的方法普遍采用頭顱影像學檢查,但這種檢查方法對專業醫師主觀經驗、判斷有很高要求,且不利于對患者神經功能衰退程度評估。NIHSS 評分已被證實是急性腦梗死患者r-tPA靜脈溶栓后發生HT 的獨立危險因素［8］。本研究結果顯示,腦梗死患者r-tPA 靜脈溶栓治療前,HT 組患者血清NIHSS 評分明顯高于未HT 組,差異有統計學意義(P＜0.05)；治療后3 d,HT 組患者NIHSS 評分高于治療前,未HT 組患者NIHSS 評分明顯低于治療前,差異有統計學意義(P＜0.05)。表明r-tPA 靜脈溶栓后發生HT 患者病情加重,神經功能損害程度更甚,而未發生HT 的患者經治療后,神經功能損傷程度明顯降低,提示r-tPA 靜脈溶栓治療可能對治療前低NIHSS 評分腦梗死患者療效較好,預后轉歸情況良好。進一步采用Logistic 多因素回歸分析顯示,治療前高NIHSS 評分是影響腦梗死患者溶栓后發生HT 的危險因素(P＜0.05)。ROC 曲線結果顯示,治療前血清CCCK-18、NIHSS 評分可作為預測腦梗死r-tPA靜脈溶栓后發生HT的指標,二者聯合預測的價值更高。本研究屬于單中心、回顧性研究,旨在探討血清CCCK-18 對腦梗死患者靜脈溶栓后HT 風險評估的影響,納入病例未與健康人群做對比,也未做患者r-tPA 靜脈溶栓后30 d 或6 個月預后,因此未來將在此方面作補充,進行多中心、更大樣本量的進一步研究。

綜上所述,腦梗死r-tPA 靜脈溶栓后發生HT 患者血清CCCK-18 水平較高,治療前高CCCK-18 水平、高NIHSS 評分是腦梗死患者靜脈溶栓后發生HT 的危險因素。治療前血清CCCK-18、NIHSS 評分對HT 有一定的預測價值,二者聯合預測效能更高。